一种艾曲波帕的加工方法技术

本发明专利技术公开了一种艾曲波帕的加工方法，包括以下步骤：将3

【技术实现步骤摘要】
一种艾曲波帕的加工方法


[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，尤其是涉及一种艾曲波帕的加工方法。

技术介绍

[0002]艾曲波帕(Eltrombopag)是英国葛兰素史克公司开发的口服血小板生成因子类药物，是小分子血小板生成素受体激动剂，它可与人体跨膜区的血小板生成素受体相互作用，产生信号级联放大作用，从而诱导骨髓巨核细胞的增殖和分化。该药于2008年11月获得美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。商品名为Promacta。艾曲波帕为首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。目前，该药还在进行治疗丙型肝炎病毒、慢性肝病以及和肿瘤相关的引起的血小板减少症的临床研究。
[0003]艾曲波帕的化学名为：3
′‑
{(2Z)
‑2‑
[1
‑
(3，4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑5‑
氧代
‑
1，5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡唑
‑4‑
亚基]肼基}
‑2′‑
羟基
‑3‑
联苯基甲酸。
[0004][0005]世界专利第WO2001/089457号、第WO2002/057300号、第WO2003/098992号、第WO2010/114943号、第WO2013/072921号和第WO2013/04960号等报道了艾曲波帕的合成路线和制备方法。虽然反应条件或工艺参数有所差别，但合成路线基本相同，即通过3
′‑
氨基
‑2′‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸(中间体A)和1
‑
(3，4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮(中间体B)间的缩合偶联反应制得艾曲波帕(I)。
[0006][0007]其中，中间体A是以2
‑
溴苯酚和邻卤素苯甲酸为起始原料，经过硝化、保护、还原、Suzuki偶联和脱保护等反应制备得到。
[0008][0009]中间体B则是以3，4
‑
二甲基苯胺为原料经重氮化和还原成肼，再与乙酰乙酸乙酯缩合环化制得吡唑酮衍生物。
[0010][0011]分析己公开的艾曲波帕及其中间体的制备方法，普遍存在反应步骤多、环保压力大、成本较高等弊端，因而寻求更加简洁方便、绿色环保及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重要。

技术实现思路

[0012]本专利技术为了克服现有技术的不足，提供一种艾曲波帕的加工方法。
[0013]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种艾曲波帕的加工方法，包括以下步骤：将3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱内，3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱内的具体操作为：所述反应箱内设有第一隔板，冰水存于所述第一隔板下方，所述第一隔板下方设有所述第一推板，所述反应箱侧壁上设有第一空腔，所述反应箱底部设有与所述第一空腔相通的第一通槽，所述第一隔板上设有用于驱动所述搅拌轴转动的电机，所述电机可驱动所述第一推板往下运动；所述反应箱内设有搅拌叶，所述搅拌叶上设有连接环，所述连接环套设于所述搅拌轴上，所述搅拌叶上设有第二空腔，所述第二空腔侧壁上设有第一进液口，所述第一空腔侧壁上设有与所述第一进液口相配合的第一出液口；3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱内后，电机驱动搅拌轴转动的同时驱动第一推板往下运动，第一推板将冰水挤入到第一空腔内，搅拌轴带动搅拌
叶转动时，第一进液口转动至第一出液口位置处，第一空腔内的冰水通过第一出液口和第一进液口进入到第二空腔内，搅拌轴带动装有冰水的搅拌叶在反应箱内转动，第一空腔和第二空腔内的冰水配合完成反应液的冰浴条件；往反应箱内滴加亚硝酸钠水溶液，滴毕，搅拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸钠的乙醇溶液，第一空腔和搅拌叶上的冰水重新回流至反应箱底部，溶液升至室温继续反应；TLC检测反应完成；过滤，粗品用甲醇重结晶得中间体2
‑
[3
’‑
(2
’‑
羟基
‑3‑
羧酸联苯基)亚肼基]‑3‑
氧代丁酸乙酯，中间体与3，4
‑
二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕；通过重氮偶联和缩合环化等步骤，使其制备过程原料易得、快捷方便、经济环保，产品收率及产品纯度高，适于大规模工业化生产；将部分冰水装入到搅拌叶上，与第一空腔内的冰水相互配合，从内外两个方向对溶液起到冰浴冷却作用，提升对溶液的冰浴效果，保证反应物添加的稳定性，从而提升艾曲波帕成品的质量。
[0014]所述反应箱内设有第一隔板，冰水存于所述第一隔板下方，所述第一推板设于所述第一隔板下方，所述反应箱底部设有与所述第一空腔相通的第一通槽，所述第一隔板上设有用于驱动所述搅拌轴转动的电机，所述电机可驱动所述第一推板往下运动；所述搅拌叶上设有连接环，所述连接环套设于所述搅拌轴上，所述搅拌叶上设有第二空腔，所述第二空腔侧壁上设有第一进液口，所述第一空腔侧壁上设有与所述第一进液口相配合的第一出液口；3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱内后，电机驱动搅拌轴转动的同时驱动第一推板往下运动，第一推板将冰水挤入到第一空腔内，搅拌轴带动搅拌叶转动时，第一进液口转动至第一出液口位置处，第一空腔内的冰水通过第一出液口和第一进液口进入到第二空腔内，搅拌轴带动装有冰水的搅拌叶在反应箱内转动，第一空腔和第二空腔内的冰水配合完成反应液的冰浴条件。
[0015]所述反应箱侧壁上设有第三空腔，所述第一空腔和所述第三空腔通过一第二隔板相隔，所述第三空腔底部设有与所述反应箱相通的第二通槽，所述第二通槽设于所述第一隔板和所述第一推板之间；所述第一进液口内壁上设有第一活动槽，所述第一活动槽内设有第一连接弹簧，所述第一连接弹簧一端设有第一挡板，所述第一出液口内设有第二挡板，所述第三空腔侧壁上设有与所述第一出液口相配合的第二进液口；第一进液口转动至第一出液口位置处时，第一挡板和第二挡板移动开启第一进液口和第一出液口，第一推板往下运动推动冰水进入到第一空腔内，第一空腔内的部分冰水从第一出液口和第一进液口处进入到第二空腔内；第二空腔装满后，第二挡板和第一挡板移动将第一出液口和第一进液口封闭，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾曲波帕的加工方法，其特征在于：包括以下步骤：将3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱(1)内，3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱(1)内的具体操作为：所述反应箱(1)内设有第一隔板(11)，冰水存于所述第一隔板(11)下方，所述第一隔板(11)下方设有所述第一推板(12)，所述反应箱(1)侧壁上设有第一空腔，所述反应箱(1)底部设有与所述第一空腔相通的第一通槽，所述第一隔板(11)上设有用于驱动所述搅拌轴(2)转动的电机(13)，所述电机(13)可驱动所述第一推板(12)往下运动；所述反应箱(1)内设有搅拌叶(3)，所述搅拌叶(3)上设有连接环，所述连接环套设于所述搅拌轴(2)上，所述搅拌叶(3)上设有第二空腔，所述第二空腔侧壁上设有第一进液口，所述第一空腔侧壁上设有与所述第一进液口相配合的第一出液口；3
’‑
氨基
‑2’‑
羟基联苯基
‑3‑
羧酸和盐酸加入到反应箱(1)内后，电机(13)驱动搅拌轴(2)转动的同时驱动第一推板(12)往下运动，第一推板(12)将冰水挤入到第一空腔内，搅拌轴(2)带动搅拌叶(3)转动时，第一进液口转动至第一出液口位置处，第一空腔内的冰水通过第一出液口和第一进液口进入到第二空腔内，搅拌轴(2)带动装有冰水的搅拌叶(3)在反应箱(1)内转动，第一空腔和第二空腔内的冰水配合完成反应液的冰浴条件；往反应箱(1)内滴加亚硝酸钠水溶液，滴毕，搅拌下加入含有乙酰乙酸乙酯和醋酸钠的乙醇溶液，第一空腔和搅拌叶(3)上的冰水重新回流至反应箱(1)底部，溶液升至室温继续反应；TLC检测反应完成；过滤，粗品用甲醇重结晶得中间体2
‑
[3
’‑
(2
’‑
羟基
‑3‑
羧酸联苯基)亚肼基]
‑3‑
氧代丁酸乙酯，中间体与3，4
‑
二甲基苯肼进行缩合环化反应制得艾曲波帕。2.根据权利要求1所述的一种艾曲波帕的加工方法，其特征在于：所述反应箱(1)侧壁上设有第三空腔，所述第一空腔和所述第三空腔通过一第二隔板(120)相隔，所述第三空腔底部设有与所述反应箱(1)相通的第二通槽，所述第二通槽设于所述第一隔板(11)和所述第一推板(12)之间；所述第一进液口内壁上设有第一活动槽，所述第一活动槽内设有第一连接弹簧(31001)，所述第一连接弹簧(31001)一端设有第一挡板(3100)，所述第一出液口内设有第二挡板(16)，所述第三空腔侧壁上设有与所述第一出液口相配合的第二进液口；第一进液口转动至第一出液口位置处时，第一挡板(3100)和第二挡板(16)移动开启第一进液口和第一出液口，第一推板(12)往下运动推动冰水进入到第一空腔内，第一空腔内的部分冰水从第一出液口和第一进液口处进入到第二空腔内；第二空腔装满后，第二挡板(16)和第一挡板(3100)移动将第一出液口和第一进液口封闭，搅拌轴(2)带动搅拌叶(3)继续转动，搅拌叶(3)携带冰水在反应箱(1)内转动；第一进液口转动至第二进液口位置时候，另外的搅拌叶(3)上的第一进液口转动至第一出液口位置处，第二进液口和转动至第二进液口一侧的第一进液口均开启，第一推板(12)往下运动在第一推板(12)和第一隔板(11)之间产生吸力，第二空腔内的冰水被抽入到第三空腔内，水流通过第三空腔流动至第一推板(12)顶部，转动至第一出液口处的搅拌叶(3)上的第二空腔装满冰水，搅拌轴(2)带动搅拌叶(3)继续转动，搅拌反应箱(1)内的溶液。3.根据权利要求2所述的一种艾曲波帕的加工方法，其特征在于：所述连接环内壁与所述搅拌轴(2)侧壁存在间隙，所述连接环内壁上设有第二活动槽，所述第二活动槽内设有第一传动轮(3200)，所述第二活动槽内壁上设有第三活动槽，所述第三活动槽内壁上设有第二连接弹簧(381)，所述第二连接弹簧(381)一端设有第一限位块(38)；所述搅拌叶(3)侧壁
上设有第一滑块和第二滑块，所述反应箱(1)内壁上设有与所述第一滑块相配合的第一环槽和与所述第二滑块相配合的第二环槽，所述搅拌叶(3)上设有线轮(342)，所述线轮(342)上设有第一连接绳，所述第一连接绳一端固连于所述第一挡板(3100)上；所述第二滑块上设有用于推动所述线轮(342)转动的第一活动块(33)；搅拌轴(2)带动搅拌叶(3)转动时，第一传动轮(3200)处于静止状态，搅拌轴(2)带动整个连接环转动；第一进液口转动至第一出液口位置处时，第一传动轮(3200)处于自由转动状态，第一活动块(33)推动线轮(342)移动至与第一传动轮(3200)相接触，搅拌轴(2)转动带动第一传动轮(3200)转动，第一传动轮(3200)带动线轮(342)转动，第一连接绳拉动第一挡板(3100)往第一活动槽内移动，开启第一进液口，第一空腔内的部分冰水从第一进液口处进入到第二空腔内；第二空腔装满冰水后，第一挡板(3100)移动封闭第一进液口，第一传动轮(3200)再次固定，搅拌轴(2)与第一传动轮(3200)相接触直接带动整个连接环转动，搅拌叶(3)转动搅拌反应箱(1)内的溶液。4.根据权利要求3所述的一种艾曲波帕的加工方法，其特征在于：所述第一滑块上设有第三活动槽，所述第三活动槽内设有第二活动块(32)，所述第二活动块(32)上设有第三连接弹簧(321)，所述第三活动槽侧壁上设有第一连接腔，所述第一连接腔一端设有第一活动腔，所述第一活动腔内设有第三活动块(39)，所述第三活动块(39)上设有第一复位弹簧(391)和第二连接绳，所述第二连接绳一端固连于所述第一限位块(38)上；所述第二活动块(32)上设有第一推杆(322)，所述第一推杆(322)穿设于所述第一连接腔内，所述第一环槽内壁上设有与所述第二活动块(32)相配合的第一凸块(15)；所述第二环槽内设有与所述第一活动块(33)相配合的第二凸块(17)；搅拌轴(2)带动连接环转动时，第二活动块(32)与第一凸块(15)错开，第一限位块(38)抵在第一传动轮(3200)上固定第一传动轮(3200)，搅拌轴(2)与第一传动轮(3200)接触时带动整个连接环转动；其中一个搅拌叶(3)上的第一进液口转动至第一出液口处时，第二活动块(32)移动至第一凸块(15)一侧，第一活动块(33)移动至第二凸块(17)一侧，第二活动块(32)移动时第一推杆(322)推动第三活动块(39)移动，第二连接绳拉动第一限位块(38)移动，第一限位块(38)从第一传动轮(3200)上脱出，第一活动块(33)移动推动线轮(342)移动，线轮(342)与搅拌轴(2)侧壁相接触，搅拌轴(2)带动第一传动轮(3200)转动时第一传动轮(3200)相对于连接环转动，线轮(342)随第一传动轮(3200)转动拉动第一挡板(3100)移动，第一推板(12)往下运动挤压冰水，将第一空腔内的部分冰水挤入到第二空腔内，为溶液提供冰浴作用。5.根据权利要求4所述的一种艾曲波帕的加工方法，其特征在于：所述第二滑块上设有第四活动槽，所述第一活动块(33)设于所述第四活动槽内，所述第一活动块(33)上设有第四连接弹簧(331)，所述第四活动腔侧壁上设有第二连接腔，所述第二连接腔一端设有第二活动腔，所述第二活动槽底部设有与所述第二活动腔相通的第一连接槽，所述第一传动轮(3200)底部设有与所述第一连接槽相配合的第一连接轴，所述第一活动块(33)侧壁上设有第一连接杆(332)，所述第一连接杆(332)穿设于所述第二连接腔内，所述第一连接杆(332)上设有第一连接块(34)，所述第一连接块(34)上设有第五活动槽，所述线轮(342)设于所述第五活动槽内；其中一个搅拌叶(3)上的第一进液口转动至第一出液口处时，第一活动块(33)移动至第二凸块(17)一侧，第二凸块(17)推动第一活动块(33)移动，第一活动块(33)带动第一连接块(34)移动，第一连接块(34)带动线轮(342)移动至与第一连接轴侧壁相接触，搅拌轴(2)转动带动第一传动轮(3200)转动时带动线轮(342)转动，第一连接绳拉动第
一挡板(3100)进入到第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，
申请(专利权)人：杭州煌森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：