一种阿哌沙班的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿哌沙班的制备方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨气的方式进行氨解；具体操作步骤如下：将化合物2、有机溶剂依次加入到反应箱中，从顶部往反应箱内通入氨气，搅拌轴转动带动第一隔板反向转动，氨气通入到溶液进行氨解步骤；反应停止后冷却溶液到室温，处于第一隔板底部的第二隔板与第一隔板相分离，溶液从第一隔板上的第一通孔处漏出，颗粒物留在第一隔板上，溶液排完后，搅拌轴驱动活动环转动，活动环上的第一推板推动第一隔板上的颗粒物在第一隔板上移动，第一隔板上的颗粒物从第一隔板上下料口处落下，得到白色固体即化合物1；所述的有机溶剂选自乙醇。醇。醇。

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药
，尤其是涉及一种阿哌沙班的制备方法。

技术介绍

[0002]阿哌沙班(apixaban，商品名为Eliquis)，化学名：1
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑6‑
[4
‑
(2
‑
氧代
‑1‑
哌啶基)苯基]‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
C]吡啶
‑3‑
甲酰胺；分子式:C25H25N5O4；分子量:459.50；CAS登记号:503612
‑
47
‑
3，化学结构是：
[0003][0004]对于阿哌沙班的合成多以1
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(4
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甲氧基苯基)
‑7‑
氧代
‑6‑
[4
‑
(2
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氧代
‑1‑
哌啶基)苯基]‑
4,5,6,7
‑
四氢
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
C]吡啶
‑3‑
羧酸乙酯氨解得到。
[0005][0006]阿哌沙班的制备过程中存在下列缺陷：使用昂贵的含碘的有机化合物，辅助试剂用量较大且价格较为昂贵。所用的试剂易燃易爆，反应条件苛刻，后处理比较繁琐，且收率低，纯度低。

技术实现思路

[0007]本专利技术为了克服现有技术的不足，提供一种阿哌沙班的制备方法。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种阿哌沙班的制备方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨气的方式进行氨解；
[0009][0010]具体操作步骤如下：将化合物2、有机溶剂依次加入到反应箱中，从顶部往反应箱内通入氨气，搅拌轴转动带动第一隔板反向转动，氨气通入到溶液进行氨解步骤；反应停止后冷却溶液到室温，处于第一隔板底部的第二隔板与第一隔板相分离，溶液从第一隔板上的第一通孔处漏出，颗粒物留在第一隔板上，溶液排完后，搅拌轴驱动活动环转动，活动环上的第一推板推动第一隔板上的颗粒物在第一隔板上移动，第一隔板上的颗粒物从第一隔板上下料口处落下，得到白色固体即化合物1；所述的有机溶剂选自乙醇；
[0011]所述下料口内壁上设有第二十四活动槽，第二十四活动槽内壁上设有第十六连接弹簧，所述第十六连接弹簧一端设有支撑板，所述第二十四活动槽上方设有第二十五活动槽，第二十五活动槽内穿设有第五推杆，第五推杆一端设有第五复位弹簧和第七连接绳，第七连接绳一端固连于所述支撑板上；第五推杆穿设于第二通孔内；第二隔板第一次下降时，密封板将第二输气腔封闭，气压推动整个活动杆下降，此时支撑板处于伸出状态，第一挡板抵在支撑板顶部，第一支撑杆和第二支撑杆从第一挡板底部脱开，第二隔板相对第一挡板下降，第一挡板封闭下料口；第二隔板上升封闭第一通孔时，密封板相对于活动杆往下运动，第二传动环伸出推动第五推杆移动，第七连接绳拉动支撑板进入到第二十四活动槽内，第一挡板失去支撑力后掉落在第一支撑杆和第二支撑杆上，第一挡板形成斜面，搅拌轴转动时带动活动环转动同时在第一挡板上形成震动，反应箱内的颗粒物排出。
[0012]用氨气进行氨解，纯度大于97％，副产物少，操作方法简便，反应过程易于控制，同时氨解的收率大于91％。经过两次精制后，阿哌沙班的纯度有了大步的提高，纯度达到99.6％以上，单杂小于0.1％，收率在90％以上。精制过程中所用的溶剂毒性小，安全性高，廉价易得。精制工艺操作简单，反应条件温和，成本低，适合工业化生产；将化合物氨解反应和过滤操作放在同一个反应箱内进行，减少中间搬运过程中的原料浪费，同时减少仪器设备的准备，使阿哌沙班的制备操作更加方便，减少阿哌沙班制备过程中的原料浪费。
[0013]所述第一隔板和所述第二隔板分别设于所述反应箱底部，所述第一隔板上设有多个第一通孔，所述第二隔板上设有多个与所述第一通孔相对应的第一凸块，所述下料口内设有第一挡板，所述第二隔板上设有多个第一通槽，所述第二隔板上设有第一连接管和第二连接管，所述第一连接管底部设有第一支撑弹簧，所述第一支撑弹簧顶部设有第一支撑杆，所述第二连接管底部设有第二支撑弹簧，所述第二支撑弹簧顶部设有第二支撑杆，所述第一支撑杆和所述第二支撑杆均为磁铁制成；化合物2和有机溶剂在反应箱内混合时，第二隔板抵在第一隔板底部，第一凸块穿设于第一通孔内，第一通孔处于密封状态，搅拌轴转动带动第一隔板转动，氨气从反应箱顶部充入到反应箱内，反应箱内进行氨解反应；溶液反应结束后，第二隔板相对于第一隔板往下运动，第一凸块从第一通孔内脱出，第一挡板仍处于下料口内，溶液从第一通孔处往下掉落，颗粒物留在第一隔板上，溶液排完后，第一通孔转
动至与第一凸块相对齐位置，第二隔板往上运动第一凸块插入到第一通孔内，第一通孔再次封闭，搅拌轴带动活动环转动，第二支撑杆往下运动带动第一挡板一端往下运动，下料口处形成凹槽，第一推板推动颗粒物在第一隔板上移动，颗粒物移动至下料口处沿着第一挡板表面滚落，对反应箱内的颗粒物做收集。
[0014]所述第二隔板上设有第一活动腔，所述第一活动腔内设有第一活动块和第二活动块，所述第一活动块一侧侧壁上设有第一连接弹簧，另一侧侧壁上设有第二连接弹簧，所述第一连接弹簧一端固连于所述第一活动腔内壁上，所述第二连接弹簧一端设有第二活动块，所述第二活动块上设有第一连接绳，所述第一连接绳一端固连于所述第二支撑杆底部，所述第一活动块上铰接有第一连接杆，所述第一连接杆一端铰接有第二连接杆，所述第二连接杆一端铰接于所述第二活动块上，所述第一活动腔底部设有用于推动所述第一连接杆和所述第二连接杆转动的第二推板；反应箱内反应结束后，第二隔板相对于第一隔板往下运动，第二推板推动第一连接杆和第二连接杆转动，第一连接杆和第二连接杆转动形成斜面后，第二连接弹簧拉动第二活动块移动，第一连接绳拉动第二支撑杆往下运动；反应箱内的溶液排出后，第一通孔转动至与第一凸块相对齐位置，第二隔板往上运动，第一凸块插入到第一通孔内封闭第一通孔，第一挡板掉落在第一支撑杆和第二支撑杆上，第一支撑杆和第二支撑杆存在高度差，掉落在第一支撑杆和第二支撑杆上的第一挡板形成斜面，掉落在第一挡板上的颗粒物沿第一挡板表面滚落，对反应箱内的颗粒物做收集。
[0015]所述搅拌轴上设有多个搅拌杆，所述搅拌轴上设有进气腔，所述搅拌杆上设有与所述进气腔相通第一空腔，所述第一空腔底部设有多个出气孔；所述反应箱顶部设有盖板，所述盖板上设有与所述进气腔相对应的进气孔，所述搅拌轴上设有第二活动腔，所述第二活动腔内套管，所述套管上设有与所述第一空腔相对应的第二通槽，所述套管底部设有第三连接弹簧，所述盖板上设有电推杆，所述电推杆的活塞杆固连于所述套管顶部；所述进气腔内设有活动杆，所述活动杆上设有第三连接本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的制备方法，以化合物2氨解得到阿哌沙班化合物1，以通入氨气的方式进行氨解；其特征在于：具体操作步骤如下：将化合物2、有机溶剂依次加入到反应箱(1)中，从顶部往反应箱(1)内通入氨气，搅拌轴(11)转动带动第一隔板(3)反向转动，氨气通入到溶液进行氨解步骤；反应停止后冷却溶液到室温，处于第一隔板(3)底部的第二隔板(4)与第一隔板(3)相分离，溶液从第一隔板(3)上的第一通孔处漏出，颗粒物留在第一隔板(3)上，溶液排完后，搅拌轴(11)驱动活动环(142)转动，活动环(142)上的第一推板(147)推动第一隔板(3)上的颗粒物在第一隔板(3)上移动，第一隔板(3)上的颗粒物从第一隔板(3)上下料口处落下，得到白色固体即化合物1；所述的有机溶剂选自乙醇；所述下料口内壁上设有第二十四活动槽，第二十四活动槽内壁上设有第十六连接弹簧(321)，所述第十六连接弹簧(321)一端设有支撑板(32)，所述第二十四活动槽上方设有第二十五活动槽，第二十五活动槽内穿设有第五推杆(33)，第五推杆(33)一端设有第五复位弹簧(331)和第七连接绳，第七连接绳一端固连于所述支撑板(32)上；第五推杆穿设于第二通孔内；第二隔板第一次下降时，密封板将第二输气腔封闭，气压推动整个活动杆下降，此时支撑板处于伸出状态，第一挡板抵在支撑板顶部，第一支撑杆和第二支撑杆从第一挡板底部脱开，第二隔板相对第一挡板下降，第一挡板封闭下料口；第二隔板上升封闭第一通孔时，密封板相对于活动杆往下运动，第二传动环伸出推动第五推杆移动，第七连接绳拉动支撑板进入到第二十四活动槽内，第一挡板失去支撑力后掉落在第一支撑杆和第二支撑杆上，第一挡板形成斜面，搅拌轴转动时带动活动环转动同时在第一挡板上形成震动，反应箱内的颗粒物排出。2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述第一隔板(3)和所述第二隔板(4)分别设于所述反应箱(1)底部，所述第一隔板(3)上设有多个第一通孔，所述第二隔板(4)上设有多个与所述第一通孔相对应的第一凸块，所述下料口内设有第一挡板(31)，所述第二隔板(4)上设有多个第一通槽，所述第二隔板(4)上设有第一连接管(41)和第二连接管(42)，所述第一连接管(41)底部设有第一支撑弹簧(412)，所述第一支撑弹簧(412)顶部设有第一支撑杆(411)，所述第二连接管(42)底部设有第二支撑弹簧(422)，所述第二支撑弹簧(422)顶部设有第二支撑杆(421)，所述第一支撑杆(411)和所述第二支撑杆(421)均为磁铁制成；化合物2和有机溶剂在反应箱(1)内混合时，第二隔板(4)抵在第一隔板(3)底部，第一凸块穿设于第一通孔内，第一通孔处于密封状态，搅拌轴(11)转动带动第一隔板(3)转动，氨气从反应箱(1)顶部充入到反应箱(1)内，反应箱(1)内进行氨解反应；溶液反应结束后，第二隔板(4)相对于第一隔板(3)往下运动，第一凸块从第一通孔内脱出，第
一挡板(31)仍处于下料口内，溶液从第一通孔处往下掉落，颗粒物留在第一隔板(3)上，溶液排完后，第一通孔转动至与第一凸块相对齐位置，第二隔板(4)往上运动第一凸块插入到第一通孔内，第一通孔再次封闭，搅拌轴(11)带动活动环(142)转动，第二支撑杆(421)往下运动带动第一挡板(31)一端往下运动，下料口处形成凹槽，第一推板(147)推动颗粒物在第一隔板(3)上移动，颗粒物移动至下料口处沿着第一挡板(31)表面滚落，对反应箱(1)内的颗粒物做收集。3.根据权利要求2所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述第二隔板(4)上设有第一活动腔，所述第一活动腔内设有第一活动块(49)和第二活动块(410)，所述第一活动块(49)一侧侧壁上设有第一连接弹簧(492)，另一侧侧壁上设有第二连接弹簧(493)，所述第一连接弹簧(492)一端固连于所述第一活动腔内壁上，所述第二连接弹簧(493)一端设有第二活动块(410)，所述第二活动块(410)上设有第一连接绳，所述第一连接绳一端固连于所述第二支撑杆(421)底部，所述第一活动块(49)上铰接有第一连接杆(491)，所述第一连接杆(491)一端铰接有第二连接杆(4101)，所述第二连接杆(4101)一端铰接于所述第二活动块(410)上，所述第一活动腔底部设有用于推动所述第一连接杆(491)和所述第二连接杆(4101)转动的第二推板(420)；反应箱(1)内反应结束后，第二隔板(4)相对于第一隔板(3)往下运动，第二推板(420)推动第一连接杆(491)和第二连接杆(4101)转动，第一连接杆(491)和第二连接杆(4101)转动形成斜面后，第二连接弹簧(493)拉动第二活动块(410)移动，第一连接绳拉动第二支撑杆(421)往下运动；反应箱(1)内的溶液排出后，第一通孔转动至与第一凸块相对齐位置，第二隔板(4)往上运动，第一凸块插入到第一通孔内封闭第一通孔，第一挡板(31)掉落在第一支撑杆(411)和第二支撑杆(421)上，第一支撑杆(411)和第二支撑杆(421)存在高度差，掉落在第一支撑杆(411)和第二支撑杆(421)上的第一挡板(31)形成斜面，掉落在第一挡板(31)上的颗粒物沿第一挡板(31)表面滚落，对反应箱(1)内的颗粒物做收集。4.根据权利要求3所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述搅拌轴(11)上设有多个搅拌杆(111)，所述搅拌轴(11)上设有进气腔，所述搅拌杆(111)上设有与所述进气腔相通第一空腔，所述第一空腔底部设有多个出气孔；所述反应箱(1)顶部设有盖板(2)，所述盖板(2)上设有与所述进气腔相对应的进气孔，所述搅拌轴(11)上设有第二活动腔，所述第二活动腔内套管(112)，所述套管(112)上设有与所述第一空腔相对应的第二通槽，所述套管(112)底部设有第三连接弹簧(113)，所述盖板(2)上设有电推杆(21)，所述电推杆(21)的活塞杆固连于所述套管(112)顶部；所述进气腔内设有活动杆(15)，所述活动杆(15)上设有第三连接杆(153)，所述进气腔侧壁上设有与所述第三连接杆(153)相配合的第一活动槽，所述活动杆(15)底部设有第三支撑弹簧(1510)，所述第二隔板(4)上设有与所述第三连接杆(153)相配合的第二活动槽；氨气从进气孔进入到进气腔内，反应箱(1)内进行氨解反应时，第二通槽与第一空腔相对齐，进气腔内的空气通过第二通槽进入到第一空腔内，第一空腔内的空气从出气孔处流出，氨气进入到溶液内进行氨解反应；反应箱(1)内的氨解反应结束后，电推杆(21)驱动套管(112)往上运动，第二通槽与第一空腔相错开，第一空腔被封闭，进气腔内的气压增加后推动活动杆(15)往下运动，第三连接杆(153)带动第二隔板(4)往下运动，第一凸块从第一通孔内脱出，第一通孔开启看，溶液从第一通孔处落下，颗粒物留在第一隔板(3)上，溶液全部排出后，第一通孔转动至与第一凸块相对齐位置上，进气腔
内的氨气被抽出，第二隔板(4)往上运动，第一凸块插入到第一通孔内封闭第一通孔，搅拌轴(11)带动活动环(142)转动对第一隔板(3)上的颗粒物做收集。5.根据权利要求4所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述第二活动槽内壁上设有第三活动槽，所述第三活动槽内设有第三活动块(43)，所述第三活动块(43)上设有第四活动槽，所述第四活动槽内设有第一推块(431)，所述第一推块(431)侧壁上设有第四连接弹簧，所述第三活动槽内壁上设有第二空腔，所述第二空腔内设有第三推板(490)，所述第三活动块(43)上设有与所述第三推板(490)相配合的第五活动槽，所述第三活动块(43)上设有第一复位弹簧；所述第三活动块(43)上设有第二连接绳，所述第二连接绳一端固连于所述第一活动块(49)上；所述第二隔板(4)上设有与所述第二空腔相通的第三空腔，所述第三空腔内设有第四推板(44)；反应箱(1)内的溶液排出后，第二隔板(4)往上运动，第一凸块插入到第一通孔内封闭第一通孔，第四推板(44)将将第三空腔内的空气推入到第二空腔内，第三推板(490)从第二空腔内伸出，第三推板(490)插入到第五活动槽内推动第一推块(431)从第四活动槽内伸出，搅拌轴(11)带动第三连接杆(153)转动时与第一推块(431)相接触，第三连接杆(153)推动第三活动块(43)在第三活动槽内移动，第二连接绳拉动第一活动块(49)移动，第一连接绳拉动第二支撑杆(421)移动，第三活动块(43)移动至第三活动槽一端后，第一推块(431)进入到第四活动槽内，第一复位弹簧拉动第三活动块(43)往回移动，第一连接弹簧(492)推动第一活动块(49)往回移动，第二支撑杆(421)上往上运动，随后第三连接杆(153)再次和第一推块(431)接触，第一连接绳拉动第二支撑杆(421)间断性下降，在第二支撑杆(421)上产生震动，第一挡板(31)随第二支撑杆(421)震动，将第一挡板(31)上的颗粒物抖落。6.根据权利要求5所述的一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：所述第三空腔下方设有与其相通的第四空腔，所述第四空腔侧壁上设有与所述第二空腔相通的第一输气腔，所述第四推板(44)底部设有第五连接弹簧(442)，顶部设有第一推杆(441)，所述下料口设有第一连接板(48)；所述第四空腔底部设有第六连接弹簧(471)，所述第六连接弹簧(471)顶端设有第五推板(47)；所述第一输气腔侧壁上设有第三活动腔和第四活动腔，所述第三活动腔内设有第二挡板(46)，所述第四活动腔内设有第三挡板(45)，所述第二挡板(46)上设有第三通槽，所述第三挡板(45)上设有第四通槽；所述第三活动腔两侧分别设有第六活动槽，所述第六活动槽内穿设有第五推块(460)，所述第六活动槽内壁上设有用于传动所述第五推块(460)和所述第二挡板(46)的第一传动轮(470)，所述第六活动槽内壁上设有第七活动槽，所述第七活动槽内壁上设有第七连接弹簧(4801)，所述第七连接弹簧(4801)一端设有第一限位块(480)，所述第五推块(460)侧壁上设有与所述第一限位块(480)相配合的第一限位槽；所述第三挡板(45)底部设有第四支撑弹簧(451)，所述第四活动腔侧壁上设有第五活动腔，所述第三挡板(45)侧壁上设有第二连接板(452)，所述第二连接板(452)上设有第六推板(453)，所述第六推板(453)穿设于所述第三空腔内；反应箱(1)内进行氨解反应时，第二隔板(4)抵在第一隔板(3)底部，第一推杆(441)抵在第一连接板(48)底部，第四推板(44)推动第三空腔内的空气进入到第四空腔内，第四推板(44)移动至第三空腔底部时，第四推板(44)推动第六推板(453)往下运动，第六推板(453)带动第三挡板(45)往下运动，此时第二挡板(46)封闭第一输气腔，第四空腔内的空气无法进入到第二空腔内；反应箱(1)内的氨解反应完成后，第二隔板(4)相对于第一隔板(3)往下运动，第一凸块从第一通孔内
脱出，溶液从第一通孔内流过，第二隔板(4)移动至反应箱(1)底部，第五推块(460)抵在反应箱(1)底部后相对于第二隔板(4)往上运动，第五推块(460)带动第一传动轮(470)转动，第一传动轮(470)带动第二挡板(46)移动，第三通槽移动至与第一输气腔相对应位置，第一限位块(480)嵌入到第一限...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，
申请(专利权)人：杭州煌森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：