一种2-氟-2-脱氧尿苷的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷是制备慢性丙肝药物索非布韦的关键中间体。索非布韦是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物，其结构式如下：
[0003][0004]2‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷作为索非布韦的关键中间体，该种中间体可以以尿苷为原料制备得到2,2'
‑
脱水尿苷，然后利用氢氟酸、氢氟酸吡啶络合物、氢氟酸三乙胺络合物、氟化钾等试剂将2,2'
‑
脱水尿苷开环制备得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷，具体合成路线如式A所示。
[0005][0006]2‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷还可以以尿苷为原料制备2,2'
‑
脱水尿苷，然后依次经过羟基保护反应，二号位开环反应制备得到羟基化合物，然后将所述羟基化合物氟化脱保护得目标化合物2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷，具体合成路线如式B所示。
[0007][0008]但上述两种制备方法的均需要在酸性环境下进行反应，反应条件苛刻，同时产生大量难处理的酸性废水。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术提供了一种2
‑/>氟
‑
2脱氧尿苷的制备方法。本专利技术仅利用2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷在生物酶和极性溶剂存在条件下进行酶催化反应，即可得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷，无需使用氢氟酸等高毒性酸性试剂，不会产生酸性废水。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]一种2
‑
氟
‑
2脱氧尿苷的制备方法，包括以下步骤：
[0012]将2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷、生物酶和极性溶剂混合进行酶催化反应，得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷。
[0013]优选的，所述极性溶剂包括纯化水、N,N二甲基苯胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或丙酮。
[0014]优选的，所述生物酶包括卡那霉素脱氨酶、米曲霉素脱氨酶和博来霉素脱氨酶中的一种或多种。
[0015]优选的，所述2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷与生物酶的质量比为1:0.001～0.01。
[0016]优选的，所述2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷与极性溶剂的质量体积比为1:3～30。
[0017]优选的，所述酶催化反应的反应温度为10～40℃，时间为20～48h。
[0018]优选的，所述酶催化反应的反应液pH值为7.2～8.0。
[0019]优选的，所述酶催化反应的反应液pH值通过缓冲溶液调节。
[0020]优选的，所述缓冲溶液中的溶质包括磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三羟甲基氨基甲烷和磷酸钠中的一种或多种。
[0021]优选的，所述酶催化反应后，还包括将酶催化反应产物进行重结晶纯化处理。
[0022]本专利技术提供了一种2
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氟
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2脱氧尿苷的制备方法，包括以下步骤：将2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷、生物酶和极性溶剂混合进行酶催化反应，制备得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷。本专利技术提供的制备方法无需使用氢氟酸等高毒性酸性试剂，通过酶催化制备2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷，避免产生含氟废水或酸性废水，保证了制备过程的安全性，避免了环境污染的问题。另外，本专利技术提供的制备方法的生物酶催化转化率高，产率高。
具体实施方式
[0023]本专利技术提供了一种2
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氟
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2脱氧尿苷的制备方法，包括以下步骤：
[0024]将2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷、生物酶和极性溶剂混合进行酶催化反应，得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷。
[0025]在本专利技术中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
[0026]在本专利技术中，所述极性溶剂优选包括水、N,N二甲基苯胺、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或丙酮，进一步优选为水。
[0027]在本专利技术中，所述生物酶优选包括卡那霉素脱氨酶、米曲霉素脱氨酶和博来霉素脱氨酶中的一种或多种，进一步优选为卡那霉素脱氨酶。
[0028]在本专利技术中，所述2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞苷与生物酶的质量比优选为1:0.001～0.01，进一步优选为1:0.005；所述2
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氟
‑2‑
脱氧胞苷与极性溶剂的质量体积比优选为1:3～30，进一步优选为1:15。
[0029]在本专利技术中，所述酶催化反应的反应温度优选为10～40℃，进一步优选为30℃，时间优选为20～48h，进一步优选为25h。在本专利技术中，所述酶催化反应的反应液pH值优选为7.2～8.0，进一步优选7.5，所述酶催化反应的反应液pH值优选通过缓冲溶液调节，所述缓
冲溶液中的溶质优选包括磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、三羟甲基氨基甲烷和磷酸钠中的一种或多种，进一步优选为磷酸氢二钾和三羟甲基氨基甲烷的混合缓冲盐。在本专利技术具体实施例中，优选将2
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氟
‑2‑
脱氧胞苷、极性溶剂和缓冲盐混合后，得到反应体系，用缓冲盐调节所述反应体系pH至7.2～8.0，再加入生物酶进行酶催化反应，得到2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷。
[0030]在本专利技术中，所述酶催化反应的反应式如下：
[0031][0032]所述酶催化反应后，本专利技术优选还包括将酶催化反应产物进行重结晶纯化处理；在本专利技术具体实施例中，所述重结晶纯化处理优选包括以下步骤：将酶催化反应产物旋蒸，将所得残留物溶于第一重结晶溶剂后，过滤取滤液，在加热状态下向所述滤液中添加第二重结晶溶剂后，依次经过降温析晶和过滤，取滤饼用第三重结晶溶剂冲洗，将冲洗后的滤饼烘干，得到2
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氟
‑2‑
脱氧尿苷。在本专利技术中，所述加热状态的温度优选为40～50℃，进一步优选为45℃；所述降温析晶的温度优选为0～10℃，进一步优选为0℃。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氟
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2脱氧尿苷的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将2
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氟
‑2‑
脱氧胞苷、生物酶和极性溶剂混合进行酶催化反应，得到所述2
‑
氟
‑2‑
脱氧尿苷。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂包括水、N,N二甲基苯胺、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
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甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃或丙酮。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述生物酶包括卡那霉素脱氨酶、米曲霉素脱氨酶和博来霉素脱氨酶中的一种或多种。4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述2
‑
氟
‑2‑
脱氧胞...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚红，罗瑾，蒋贤波，
申请(专利权)人：杭州煌森生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：