【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
[0001]本专利技术属于药物化合物制备
,尤其是涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法。
技术介绍
[0002]富马酸沃诺拉赞,化学结构如下:
[0003][0004]英文名:Vonoprazan fumarate(TAK
‑
438)
[0005]化学名:5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
(3
‑
吡啶基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲胺富马酸盐该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium
‑
competitive acid blocker,P
‑
CAB)的新一类抑制剂,具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用,同时,在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中,通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用,对胃酸分泌也具有提前终止作用。
[0006]该药为日本武田公司开发,用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。
[0007]现有技术中制备得到的富马酸沃诺拉赞纯度不高,其中的杂质包括N,N
‑
二甲基乙酰胺,5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
甲 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:包括:步骤1:将5
‑
(2
‑
氟苯基)吡咯
‑3‑
甲醛,4
‑
二甲氨基吡啶、三乙胺和乙腈加入反应器,室温搅拌;加入溶于乙腈的吡啶
‑3‑
磺酰氯;加热反应;冷却至室温,加入水,用盐酸调整ph,室温搅拌;冷却后继续搅拌;过滤,滤饼用乙腈:水洗涤,再用水洗涤,干燥得到5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)吡咯
‑3‑
甲醛;步骤2:将5
‑
(2
‑
氟苯基)
‑1‑
(吡啶
‑3‑
磺酰基)吡咯
‑3‑
甲醛溶于甲醇;室温下搅拌,将溶于甲醇的甲胺溶液加入反应体系,室温搅拌;将氰基硼氢化钠加入,室温下搅拌;加入盐酸搅拌;用碱调节PH;加入乙酸乙酯,搅拌分层;分出水相,加乙酸乙酯搅拌分层;合并有机相,加饱和食盐水搅拌分层;有机相旋干,再加入乙酸乙酯旋干带水;剩余物加入无水乙醇加热;将富马酸加入继续搅拌;降至室温后析晶;过滤,滤饼用无水乙醇淋洗,真空干燥得到富马酸沃诺拉赞粗品;步骤3:将富马酸沃诺拉赞粗品和异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂加入到反应箱(1)内,将活性炭放入到第一挡板(3)上,第一搅拌轴(14)带动第二搅拌轴(15)转动后,第二搅拌轴(15)上第一搅拌杆(151)上抵在第一挡板(3)上,第一搅拌轴(14)相对于第二搅拌轴(15)转动,第一搅拌轴(14)搅动溶液撞击在第一挡板(3)上,溶液从第一挡板(3)上的活性炭表面经过,完成对溶液的过滤;加热回流后第一挡板(3)从的反应箱(1)内伸出,活性炭随第一挡板(3)从反应箱(1)内移出,第二搅拌轴上设有环槽,环槽内设有连接环(161),连接环上设有第九连接杆(16),第九连接杆固连于反应箱内壁上;反应箱底部设有导块(17),导块为螺纹形,溶液从导块(17上经过时翻起,第一搅拌轴(14)和第二搅拌轴(15)转动继续搅拌溶液,析出结晶,抽滤后得到结晶,用异丙醇洗涤,干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品。2.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:所述反应箱(1)底部设有安装槽,所述安装槽内设有电机(18),所述第一搅拌轴(14)设于所述电机(18)的输出轴上,所述第二搅拌轴(15)设于所述第一搅拌轴(14)顶部,所述第二搅拌轴(15)上还设有第二搅拌杆(152),所述第一搅拌轴(14)上设有第三搅拌杆(141),所述第一搅拌轴(14)上设有用于驱动所述第二搅拌轴(15)转动的第一传动轴(142);所述反应箱(1)侧壁上设有连接箱(11),所述第一挡板(3)设于所述连接箱(11)内,所述连接箱(11)上设有用于驱动所述第一挡板(3)移动的气缸(12);活性炭在反应开始前放置于第一挡板(3)上,溶液放入到反应箱(1)内后,电机(18)驱动第一搅拌轴(14)转动,第一传动轴(142)带动第二搅拌轴(15)转动,气缸(12)驱动第一挡板(3)从连接箱(11)内伸出,第一挡板(3)进入到反应箱(1)内,第一搅拌杆(151)转动时抵在第一挡板(3)上,第一搅拌轴(14)相对于第二搅拌轴(15)转动,第三搅拌杆(141)搅动液体溶液,溶液在反应想内转动时从第一挡板(3)上经过,活性炭吸附溶液中颗粒;活性炭使用完毕后,气缸(12)驱动第一挡板(3)进入到连接箱(11)内,第一挡板(3)从反应箱(1)内伸出,第二搅拌轴(15)带动第一搅拌轴(14)转动继续搅拌溶液,直至析出晶体。3.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:所述第一挡板(3)上设有第一通槽,所述第一通槽内设有第一隔板(31)、第二隔板(33)及储料箱(32),所述储料箱(32)设于所述第一隔板(31)和所述第二隔板(33)之间,所述第一隔板(31)上设有多个第二通槽,所述储料箱(32)侧壁上设有多个第一通孔,所述第二隔板(33)上设有多个第二通孔,所述第一隔板(31)上设有第一活动腔,所述第一活动腔内设有与所述第二通槽
相配合的第二挡板(311);所述储料箱(32)内设有多个第三隔板(321);活性炭放置在储料箱(32)内的第三隔板(321)上,第三搅拌杆(141)搅动溶液时,溶液在反应箱(1)内转动时撞击在第一挡板(3)上,第二通槽处于开启状态时,溶液直接从第二通槽内进入到储料箱(32)内,活性炭吸附溶液中的颗粒;第二通槽开启指定时长后关闭,溶液撞击在第一挡板(3)上,活性炭从在储料箱(32)内壁上掉落,第二通槽重新开启时,溶液再次进入到储料箱(32)内时推动活性碳再次往储料箱(32)内部方向移动,对溶液起过滤作用。4.根据权利要求3所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:所述第二搅拌轴(15)上设有第二活动腔,所述第二活动腔内壁上设有第一活动槽,所述第一活动槽内设有与所述第一传动轴(142)相配合的第一传动轮(153),所述第一活动槽内壁上设有第二活动槽,所述第二活动槽内壁上设有第一连接弹簧(1541),所述第一连接弹簧(1541)一端设有第一限位块(154);所述第一搅拌杆(151)上设有第三活动槽,所述第三活动槽内设有第一推块(155),所述第一推块(155)上设有第二连接弹簧(1551),所述第三活动槽内壁上设有第四活动槽,所述第四活动槽内设有活动杆(156),所述活动杆(156)上设有第一复位弹簧(1561)和第一连接绳,所述第一连接绳一端固连于所述第一限位块(154)上;第一挡板(3)进入到反应箱(1)内前,第一限位块(154)抵在第一传动轮(153)上,第一传动轴(142)带动第一传动轮(153)转动时直接带动第二搅拌轴(15)转动;第一挡板(3)伸入到反应箱(1)内后,第一搅拌杆(151)转动抵在第一挡板(3)上,第一推块(155)往第三活动槽内移动时推动活动杆(156)在第四活动槽内移动,第一连接绳拉动第一限位块(154)往第二活动槽内移动,第一传动轴(142)带动第一传动轮(153)相对于第二搅拌轴(15)转动,第三搅拌杆(141)转动搅拌溶液,溶液从第一通槽内通过对溶液起过滤作用。5.根据权利要求4所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:所述第一推块(155)上设有第三通槽,所述第三通槽内设有第二传动轮(1552)和所述第二传动轮(1552)相配合的第二传动轴(1553),所述第一推块(155)上设有第五活动槽,所述第二传动轴(1553)穿设于所述第五活动槽内,所述第二传动轴(1553)两端分别设有第三传动轮(1554),所述第三活动槽内壁上设有第六活动槽,所述第六活动槽内设有与所述第三传动轮(1554)相配合的第四传动轮(157);所述第一活动槽内壁上设有与所述第一传动轮(153)相配合的第五传动轮(158),所述第五传动轮(158)和所述第四传动轮(157)传动配合,所述第一挡板(3)上设有与所述第一搅拌杆(151)相配合的第一凹槽和与所述第二搅拌杆(152)相配合的第二凹槽,所述第一凹槽内设有与所述第二传动轮(1552)相配合的第六传动轮(35),所述第六传动轮(35)可驱动所述第二挡板(311)移动;第一挡板伸入到反应箱(1)内后,第一搅拌轴(14)带动第二搅拌轴(15)转动,第一搅拌杆(151)插入到第一凹槽内,第一推块(155)进入到第三活动槽内,第三传动轮(1554)移动至与第四传动轮(157)相接触,第一限位块(154)从第一传动轮(153)上脱出,第一传动轴(142)带动第一传动轮(153)相对第二搅拌轴(15)转动,第一传动轮(153)带动第五传动轮(158)转动时传动至第四传动轮(157)上,抵在第一凹槽内的第一推块(155)上的第二传动轮(1552)与第六传动轮(35)相接触,第二传动轮(1552)随第四传动轮(157)转动时带动第六传动轮(35)转动,第六传动轮(35)驱动第二挡板(311)在第二活动腔内移动,控制第二通槽开关。6.根据权利要求5所述的一种富马酸沃诺拉赞的制备方法,其特征在于:所述第一挡板(3)上设有第三活动腔,所述第一凹槽内壁上设有第七活动槽,所述第六传动轮(35)设于所
述第七活动槽内,所述第七活动槽底部设有与所述第三活动腔相通的第一通腔,所述第六传动轮(35)底部设有第三传动轴(351),所述第三活动腔底部设有第八活动槽,所述第一活动腔顶部设有第九活动槽,所述第二挡板(311)上设有第一连接块(316),所述第一连接块(316)穿设于所述第八活动槽内,所述第一连接块(316)上设有第二连接块(312),所述第二连接块(312)上设有第十活动槽,所述第十活动槽内设有所述第三传动轴(351)相配合的第一传动块(313);第一搅拌杆(151)嵌入到第一凹槽内后,第二传动轮(1552)与第六传动轮(35)相接触,第一传动块(313)从第十活动槽内伸出时,第一传动块(313)与第三传动轴(351)相接触,第三传动轴(351)转动带动第二连接块(312)在第三活动腔内移动,第二挡板(311)移动至在第二通槽处后封闭第二通槽;第...
【专利技术属性】
技术研发人员:姚红,罗瑾,
申请(专利权)人:杭州煌森生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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