从滴眼剂中去除防腐剂制造技术

提出了一种用于从包含药物的溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的微粒塞。该塞包括包含氧化聚烯烃(OxPO)的微粒。该微粒是不规则形状的刚性聚集体，其大小和堆积使其产生的水力渗透率大于0.01Da。与共聚物一样，OxPO具有待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分。部分。部分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】从滴眼剂中去除防腐剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2019年5月2日提交的美国临时申请号62/842,071的权益，该美国临时申请通过引用并入本申请的公开内容中。

技术介绍

[0002]由于易用性、可用性、可负担性和患者依从性，眼科疾病通常使用装在滴眼剂瓶中的处方多剂量药物治疗。局部滴眼剂施加的频率从青光眼等疾病的一天一次或两次多到严重感染的一天十次不等。尽管滴眼剂制剂是在无菌条件下包装的，但长时间使用或处理不当后可能造成污染的风险可能是导致眼部感染的关键因素。在某些情况下，为节省起见，多名患者倾向于使用相同的多剂量容器来给药，从而忽略了由于交叉污染而导致眼部感染的可能性，尤其是如果未遵循对喷嘴进行消毒的规定时。现在多数眼科制剂都含有添加的防腐剂，以维持无菌药物的保质期并消除微生物的生长。美国食品和药物管理局(FDA)已对多剂量眼科制剂制定了法规，要求添加防腐剂以提供无微生物药物。多种防腐剂可用于此目的。维持无菌状态需要使用防腐剂，但即使在健康受试者中，其益处也常常被防腐剂的不利副作用所抵消。
[0003]高效使用的季铵化合物苯扎氯铵(BAK)被广泛使用。BAK是一种活性洗涤剂消毒剂，可中断细胞的脂质膜，从而抑制微生物的生长。尽管BAK具有可接受的耐受性和安全性，但许多研究表明，添加BAK含量的商业局部药物引起严重毒副作用。众所周知的BAK的不利作用包括泪膜不稳定、小梁和角膜细胞生长迟缓以及角膜和结膜发炎。细胞毒性研究表明，BAK破坏了眼表细胞和组织，它们对需要长期和频繁给药的青光眼和干眼患者的影响是有害的。长时间使用添加有苯扎氯铵的局部药物会导致角膜内皮损伤。与在健康受试者中使用不含防腐剂的噻吗洛尔相比，使用防腐的青光眼药物噻吗洛尔观察到的泪膜高度不稳定和角膜屏障破坏程度更高。BAK溶液的去污作用将泪膜的表层脂质层分解成油滴，而油滴可通过单滴0.01％BAK溶液溶解。
[0004]2009年，欧洲药品管理局人类用药用产品委员会得出结论，未防腐的制剂“对于防腐剂耐受性较低的患者需要”，并且“对于长期治疗，不含防腐剂的制剂是有价值的替代品。”考虑到防腐剂的不利作用，十多年来一直致力于开发安全的滴眼剂分配装置以递送不含防腐剂的制剂。可在单剂量容器中使用不含防腐剂的制剂，以消除对防腐剂的需求；然而，这些是不方便的并且对于广泛的公众使用来说太昂贵。
[0005]美国专利第5,080,800号教导了一种从溶液中除去组分的方法，包括从滴眼剂中除去防腐剂。该方法涉及使用离子交换树脂来选择性除去眼用防腐剂。离子交换树脂尚未经过生物相容性和细胞毒性的广泛测试，并且固有地对于具有相同电荷的分子是非选择性的，与任何离子防腐剂如BAK一样容易吸附离子药物。这些树脂的水力渗透性没有得到解决，尽管该特性对于允许液滴形成而不会产生过大压力的装置而言至关重要。美国专利第5,080,800号没有教导确保过滤器被设计为抵抗可能仍被捕获的微生物生长的重要性。美国专利第5,080,800号没有教导必要的要求，以确保从装置出来的液滴中活性药物的浓度
不低于所要求的最低要求。因此，仍然需要一种实用的方法来保持防腐剂的有益性能，同时避免其对眼睛的毒性作用。

技术实现思路

[0006]本公开的实施方案涉及用于选择性地去除大部分防腐剂而不显著去除药物的微粒塞，并且具体地涉及每个洗脱液滴实现该目的。塞的材料可以设计成使药物结合最小化。塞的材料可以取决于其结合要被最小化的药物的性质。结合可以取决于药物的结构和/或尖端的颗粒的基质材料的详细结构。广义上讲，眼科药物根据其对水的亲和力可分为疏水和亲水两大类。亲水药物在水中的溶解度更高，而疏水药物的溶解度较低。通过将一种或多种不同的单体结合到用于制备颗粒的制剂中，该材料可以选择性地除去防腐剂，同时使药物的结合最小化。
[0007]本公开的实施方案涉及用于从药物溶液中去除防腐剂的微粒塞，其中构成塞的微粒是氧化聚烯烃(OxPO)。在一些实施方案中，OxPO是氧化聚乙烯。在一些实施方案中，OxPO是氧化高密度聚乙烯(OxHDPE)。微粒可以是圆形、卵形、光滑表面或不规则形状的刚性聚集体，其形成水力渗透率大于0.01Da的微粒塞，并且其中该塞适合于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口。在一些实施方案中，含OxPO的塞还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
[0008]药物可以是亲水性药物，例如马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定，或和/或疏水性药物，例如拉坦前列素或比马前列素，和/或亲水性药物的组合，例如溴莫尼定和噻吗洛尔的组合(又名Combigan)。防腐剂可以是苯扎氯铵(BAK)。
[0009]本公开的另一个实施方案涉及一种从药物溶液中去除防腐剂的方法，其中容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液的腔室，其中延伸的出口装有微粒塞，药物溶液被迫使通过微粒塞。微粒塞可以预装有药物或防腐剂。
[0010]在一个方面，本公开提供了一种用于从包含药物的溶液中去除防腐剂的微粒塞。塞可包括OxPO的微粒，其中该微粒是任何形状的，并形成水力渗透率大于0.01Da并且适合溶液、乳液或悬浮液的容器的出口的微粒塞，其中OxPO可选地还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中微粒塞快速并选择性地从溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。
[0011]在另一个方面，本公开提供从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法。该方法可以包括：提供容器，该容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室；该容器在延伸的出口内包括包含OxPO的微粒塞；和迫使药物溶液、悬浮液或乳液穿过微粒塞。
[0012]在一些实施方案中，该方法还包括给微粒塞预装载药物和/或防腐剂。在一些实施方案中，药物包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定或其组合，例如溴莫尼定和噻吗洛尔的组合(又名Combigan)。在一些实施方案中，防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。在一些实施方案中，塞包括OxPO。在一些实施方案中，塞包括选自OxHDPE的OxPO。
[0013]在另一方面，本公开提供了用于递送药物制剂的装置，该装置包括任何实施方案的微粒塞，并且药物制剂包含一种或多种活性成分和防腐剂，其中当迫使药物制剂通过微粒塞时选择性除去至少90％的防腐剂，而至少90％的一种或多种活性成分保留在所递送的
药物制剂中。
[0014]在一些实施方案中，该装置是用于分配药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，并且其中对于迫使通过塞的制剂的每一液滴，所分配的液滴中的一种或多种活性成分的浓度为滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。在一些实施方案中，微粒塞包括颗粒的填充床。在一些实施方案中，该装置具有保持器组件，以保持微粒塞，同时迫使制剂通过塞。在一些实施方案中，微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且保持器组件包括在微粒塞的溶液入口面和出口面上的过滤器。在一些实施方案中，保持器组件本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于从包含药物的溶液、悬浮液或乳液中去除防腐剂的微粒塞，所述微粒塞包括包含氧化聚烯烃(OxPO)的聚合物的微粒，其中所述微粒是不规则形状的刚性聚集体，并形成水力渗透率大于0.01Da并且适合所述溶液、乳液或悬浮液的容器的出口的微粒塞，其中OxPO的所述微粒还包含待除去的防腐剂和/或用于在溶液中递送的药物的吸收部分，其中所述微粒塞快速并选择性地从所述溶液、乳液或悬浮液中除去防腐剂。2.根据权利要求1所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自乙烯、丙烯、1
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壬烯或1
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癸烯的均聚物或共聚物。3.根据权利要求1所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自乙烯的均聚物或共聚物。4.根据权利要求3所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)是氧化高密度聚乙烯(OxHDPE)。5.根据权利要求1所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自通过费托工艺形成的聚合物。6.根据权利要求1所述的微粒塞，其中所述药物选自马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定或其组合。7.根据权利要求1所述的微粒塞，其中所述防腐剂包括苯扎氯铵(BAK)。8.一种用于从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法，包括：提供一容器，所述容器具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的药物溶液、悬浮液或乳液的腔室；所述容器在所述延伸的出口内包括根据权利要求1所述的微粒塞；和迫使所述药物溶液、悬浮液或乳液穿过所述微粒塞。9.根据权利要求8所述的方法，还包括：给所述微粒塞预装载所述药物和/或所述防腐剂。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述药物包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定或其组合。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述防腐剂是苯扎氯铵(BAK)。12.一种用于递送药物制剂的装置，所述装置包括权利要求1所述的微粒塞和药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种活性治疗成分和防腐剂，其中当迫使所述药物制剂通过所述微粒塞时选择性除去至少90％的所述防腐剂，而至少90％的所述一种或多种活性成分保留在所递送的药物制剂中。13.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置是用于分配所述药物制剂的液滴的滴眼剂瓶，并且其中对于迫使通过所述塞的制剂的每一液滴，所分配的液滴中的所述一种或多种活性成分的浓度为所述滴眼剂瓶内制剂的浓度的至少90％。14.根据权利要求12所述的装置，其中所述微粒塞包括颗粒的填充床。15.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置具有保持器组件，以保持所述微粒塞，同时迫使所述制剂通过所述塞。16.根据权利要求15所述的装置，其中所述微粒塞包括制剂入口面和制剂出口面，并且
所述保持器组件包括在所述微粒塞的溶液入口面和出口面上的过滤器。17.根据权利要求所15述的装置，其中所述保持器组件包括围绕所述微粒塞的溶液可渗透袋。18.根据权利要求12所述的装置，其中所述微粒塞被烧结以将所述微粒塞熔合为多孔整料。19.根据权利要求12所述的装置，其中所述微粒塞具有的防腐剂分配系数为至少100，并且每种活性成分的分配系数均小于1。20.根据权利要求12所述的装置，其中所述微粒塞用所述药物预平衡。21.根据权利要求12所述的装置，其中所述装置还包括包装，所述包装将所述装置保持在用于迫使所述制剂从制造穿过所述微粒塞的位置，直到所述装置被患者接受以使用。22.一种防腐剂去除装置，包括氧化高密度聚乙烯(OxHDPE)的微粒，其中所述微粒是不规则形状的刚性聚集体，其中所述微粒形成水力渗透率大于0.01Da的微粒塞，其中所述塞适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中所述OxHDPE还包含待除去的防腐剂和用于递送的治疗剂的吸收部分，并且其中所述微粒塞从所述溶液、乳液或悬浮液中快速且选择性地除去防腐剂。23.一种防腐剂去除装置，包括氧化聚烯烃(OxPO)的微粒，其中所述微粒是不规则形状的刚性聚集体，其中所述微粒形成水力渗透率大于0.01Da的微粒塞，其中所述塞适合用于溶液、乳液或悬浮液的容器的出口，其中所述OxPO的微粒任选地包含待除去的防腐剂和用于递送的治疗剂的吸收部分，并且其中所述微粒塞从所述溶液、乳液或悬浮液中快速且选择性地除去防腐剂。24.根据权利要求23所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自乙烯、丙烯、1
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丁烯、4
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癸烯的均聚物或共聚物。25.根据权利要求23所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自乙烯的均聚物或共聚物。26.根据权利要求25所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)是氧化高密度聚乙烯(OxHDPE)。27.根据权利要求23所述的微粒塞，其中所述氧化聚烯烃(OxPO)选自通过费托工艺形成的聚合物。28.根据权利要求22所述的防腐剂去除装置，其中所述不规则形状的刚性聚集体是边缘粗糙颗粒并且所述边缘粗糙颗粒包含小于250微米的直径。29.根据权利要求28所述的防腐剂去除装置，其中所述边缘粗糙颗粒包含小于150微米的直径。30.根据权利要求22至29任一项所述的防腐剂去除装置，其中所述防腐剂包括苯扎氯铵。31.根据权利要求22至30任一项所述的防腐剂去除装置，其中所述防腐剂是SofZia或
Purite。32.根据权利要求22至31任一项所述的防腐剂去除装置，其中所述治疗剂包括马来酸噻吗洛尔、左氧氟沙星、多佐胺、酒石酸溴莫尼定、比马前列素、四氢唑啉或奥洛他定中的至少一种。33.根据权利要求31所述的防腐剂去除装置，其中所述治疗剂包括马来酸噻吗洛尔和酒石酸溴莫尼定。34.根据权利要求31所述的防腐剂去除装置，其中所述治疗剂包括马来酸噻吗洛尔。35.一种使用根据权利要求22至34任一项所述的防腐剂去除装置从药物溶液、悬浮液或乳液中除去防腐剂的方法，包括：提供具有延伸的出口和用于容纳包含至少一种药物和防腐剂的所述药物溶液、悬浮液或乳液的腔...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：特清公司，
类型：发明
国别省市：