肉瘤治疗方法的有用组合技术

本文描述的一方面包括在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者施用有效剂量的小分子化合物。更具体地说，本文描述的另一方面包括在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者组合施用有效剂量的本文描述的小分子化合物与化疗剂。小分子化合物与化疗剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肉瘤治疗方法的有用组合
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年3月27日提交的美国临时申请号62/825,017的优先权，其内容通过引用纳入本文中。


[0003]本文描述了在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者施用有效剂量的小分子化合物。更具体地说，本文描述了用于在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者单独施用有效剂量的小分子化合物或向受试者组合施用有效剂量的小分子化合物与化疗剂。

技术介绍

[0004]软组织肉瘤(STS)是一种源自间充质组织，如平滑肌(子宫、胃、小肠、腹膜后腔、血管和皮肤)、肌腱、脂肪、淋巴管、血管组织和神经，以及软骨和关节周围其他组织的癌症。虽然每年仅占新发现的癌症总数的1％左右，但美国每年诊断出大约15000例肉瘤新病例。平滑肌肉瘤更为常见，大约占所有软组织肉瘤的5
‑
10％。在肉瘤的所述实例中，侵袭性、局部复发、不可切除和转移性复发/难治性平滑肌肉瘤(LMS)大约占这些肉瘤的24％。
[0005]用于治疗肉瘤的标准护理(SOC)包括手术、放疗和化疗。然而，侵袭性LMS的治疗进展甚微。一线治疗包括或(阿霉素)，与或不与(异环磷酰胺)的组合，以及(吉西他滨)与(多西他赛)的组合。细胞毒性药物曲贝替定(trabectedin)和血管生成受体酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼(pazopanib)最近已被批准用于LMS的二线或二线以上治疗，虽然总生存期(OS)没有明显改善，但可提供几个月的无进展生存(PFS)益处(van der Graaf 2012,Demetri 2016)。
[0006](达卡巴嗪)被广泛用于软组织肉瘤的治疗，常用于后线治疗，获得的LMS的缓解率(response rates)大约为10％。
[0007]根据曲贝替定和帕唑帕尼组合对短期缓解率的适度改善，达卡巴嗪尽管缓解率低，但仍然是LMS疗法的相关选择。因此，LMS代表了相对常见的肉瘤亚型，需要新的临床有效的化疗剂或其组合。

技术实现思路

[0008]本文描述的一个方面是在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者施用有效剂量的具有化合物1结构的5
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氟
‑2‑
(6
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氟
‑2‑
甲基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
‑
N4‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]嘧啶
‑
4,6
‑
二胺：
[0009][0010]或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0011]本文描述的另一方面是在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者组合施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物以及有效剂量的至少一种化疗剂。
[0012]本文描述的一方面是化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在有需要的受试者中治疗肉瘤的用途，包括向受试者施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物。
[0013]本文描述的另一方面是化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在有需要的受试者中治疗肉瘤的用途，包括向受试者组合施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物以及有效剂量的至少一种化疗剂。
[0014]本文描述的一方面是化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的肉瘤的药物中的用途，包括向受试者施用有效剂量的所述药物。
[0015]本文描述的另一方面是化合物1在制备用于治疗有需要的受试者的肉瘤的药物中的用途，包括向受试者组合施用有效剂量的所述药物以及有效剂量的至少一种化疗剂。
[0016]一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂选自由(达卡巴嗪)、(多西他赛)、或(阿霉素)、(脂质体阿霉素)、吉西他滨、表柔比星、艾日布林、异环磷酰胺、替莫唑胺、曲贝替定和(长春新碱)组成的组。
[0017]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂选自由达卡巴嗪、多西他赛、阿霉素、脂质体阿霉素、吉西他滨、表柔比星、艾日布林、异环磷酰胺、替莫唑胺、曲贝替定和长春新碱组成的组。
[0018]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂选自由达卡巴嗪、多西他赛、阿霉素、脂质体阿霉素、吉西他滨和长春新碱组成的组。
[0019]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂选自由达卡巴嗪、多西他赛、阿霉素、脂质体阿霉素和长春新碱组成的组。
[0020]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂是达卡巴嗪。
[0021]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂是多西他赛。
[0022]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少
一种化疗剂是阿霉素。
[0023]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂是脂质体阿霉素。
[0024]另一方面，化疗组合治疗包括组合施用化合物1与至少一种化疗剂，其中所述至少一种化疗剂是长春新碱。
附图说明
[0025]图1A和图1B分别示出了化合物1和达卡巴嗪(DTIC)的组合，与单独的化合物1、单独的DTIC和溶媒(vehicle)相比，采用该组合治疗后，SK
‑
LMS
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1小鼠模型中的平均肿瘤体积协同减小；其中biw表示每周施用两次剂量，tiw表示每周施用三次剂量，其中qd5表示每天施用一次剂量，持续五天。图1A和图1B的比较表明，采用化合物1(12.5mg/kg PO biw)和DTIC(4mg/kg IP tiw)的组合治疗(参见图1A)与采用化合物1(12.5mg/kg PO biw)和DTIC(21mg/kg IP qd5)的组合治疗(参见图1B)相比，表现出平均肿瘤体积减小的协同剂量反应。
[0026]图2A和图2B分别示出了化合物1和多西他赛的组合，与单独的化合物1、单独的多西他赛和溶媒相比，采用该组合治疗后，SK
‑
UT
‑
1平滑肌肉瘤(LMS)小鼠模型中的平均肿瘤体积协同减小；其中biw表示每周施用两次剂量，其中qw6表示每周施用一次剂量，持续6周。图2A和图2B的比较表明，采用化合物1(12.5mg/kg PO biw)和多西他赛(5mg/kg IP tiw，共6次剂量)的组合治疗(参见图2A)与采用化合物1(12.5mg/kg PO biw)和多西他赛(15mg/kg IP qw6)的组合治疗(参见图2B)相比，平均肿瘤生长出现剂量依赖性抑制。
[0027]图3A和图3B分别示出了化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在有需要的受试者中治疗肉瘤的方法，包括向受试者施用有效剂量的具有化合物1结构的5
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氟
‑2‑
(6
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氟
‑2‑
甲基
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1H
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苯并[d]咪唑
‑1‑
基)
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N4‑
[4
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(三氟甲基)苯基]嘧啶
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4,6
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二胺：或其药学上可接受的盐或药物组合物。2.根据权利要求1所述的方法，包括向受试者组合施用有效剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或药物组合物以及有效剂量的至少一种化疗剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述有效剂量选自大约100mg、大约125mg、大约150mg、大约175mg、大约200mg、大约225mg、大约250mg、大约275...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：PTC医疗公司，
类型：发明
国别省市：