一种艾曲泊帕的合成方法技术

本发明专利技术揭示了一种艾曲泊帕（艾曲波帕）的合成方法，本发明专利技术方法运用廉价的水合肼与乙酰乙酸乙酯反应，然后再与3,4

【技术实现步骤摘要】
一种艾曲泊帕的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及艾曲泊帕合成

技术介绍

[0002]美国FDA批准葛兰素史克公司的艾曲泊帕(又名艾曲波帕，艾曲泼帕)eltrombopag (Promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少，其化学结构如下：
[0003][0004]目前文献报道的艾曲泊帕的主要合成路线如下：
[0005]美国专利US2004019190该路线2
‑
溴苯酚(1)为原料,经硝化得2
‑
溴
‑6‑
硝基苯酚(2), 使用碘甲烷甲基化保护酚羟基,再与4
‑
溴苯硼酸发生偶联反应后，使用氢溴酸脱甲基得到2
‑ꢀ
羟基
‑3‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸(6),经催化氢化还原得3
‑
氨基
‑2‑
羟基联苯基
‑4’‑
甲酸(7),再与1
‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮(8)反应得到艾曲泊帕，具体路线如下：
[0006][0007]上述反应路线长，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐，和昂贵的钯催化剂，物料1
‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮(8)不易获得，使得合成成本大大提高。
[0008]上述合成路线中除了工艺路线长，原料贵的不利因素，还使用碘甲烷对甲基的保护，除了毒性较大，还会带来其它不利因数，主要是虽然很容易保护羟基，但是也很难去保护，使用很酸性极强的氢溴酸，中间体2
‑
甲氧基
‑3‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸(5)在氢溴酸作用下制备中间体2
‑
羟基
‑3‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸(6)，很容易发生分解，导致收率低。
[0009]以艾曲泊帕为原料的艾曲泊帕乙醇胺片主要用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效，或脾切除术后慢性原发免疫性血小板减少症(ITP)患者的血小板减少。该药作为ITP 二线治疗的优选方案，不仅可快速提升血小板数量，便利的口服方式改变了过去以注射为主的治疗方式，提升了患者的用药依从性。
[0010]目前为止，文献报道路线存在问题如下：
[0011]上述合成路线中除了工艺路线长，原料贵的不利因素，还使用碘甲烷对甲基的保护，除了毒性较大，还会带来其它不利因数，主要是虽然很容易保护羟基，但是也很难去保护，使用很酸性极强的氢溴酸，中间体2
‑
甲氧基
‑3‑
硝基联苯
‑4‑
甲酸(5)在氢溴酸作用下制备中间体2
‑
羟基
‑3‑
硝基联苯
‑4‑
甲酸(6)，很容易发生分解，导致收率低。
[0012]1‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮(8)是由3,4
‑
二甲基苯肼与乙酰乙酸乙酯环合制备，3,4
‑
二甲基苯肼由于市场需求量较小，需要定制合成，价格昂贵，不易获得。

技术实现思路

[0013]为了解决现有技术存在的问题本专利技术方法运用廉价的水合肼与乙酰乙酸乙酯反应，然后再与3,4
‑
二甲基碘苯反应制备重要起始物料1
‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮 (8)，解决起始物料3,4
‑
二甲基苯肼难以获得的问题。还可采用N,N
‑
羰基
‑
二咪唑(CDI) 与邻氨基苯酚反应，同时保护氨基和羟基，然后溴化，再与间羧基苯硼酸偶联，脱保护制备 2
‑
羟基
‑3‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸，工艺更简便。
[0014]本专利技术提供了一种艾曲泊帕的合成方法，该方法中采用水合肼与乙酰乙酸乙酯反应，然后再与3,4
‑
二甲基碘苯反应制备重要起始物料1
‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
5(4H)
‑
酮 (8)；或/和采用N,N
‑
羰基
‑
二咪唑(CDI)与邻氨基苯酚反应，然后溴化，再与间羧基苯硼酸偶联，脱保护制备2
‑
羟基
‑3‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸。
[0015]根据本专利技术技术的其他一些方面上述艾曲泊帕的合成方法中，邻氨基苯酚与N,N
‑
羰基
‑ꢀ
二咪唑发生反应，然后溴化制备7
‑
溴
‑
3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮，再与间羧基苯硼酸偶联，然后脱保护制备3
‑
氨基
‑2‑
羟基联苯基
‑4’‑
甲酸(7)，然后再与1
‑
(3,4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑ꢀ
5(4H)
‑
酮(8)发生重氮耦合反应，制得艾曲泊帕。
[0016]根据本专利技术技术的其他一些方面上述艾曲泊帕的合成方法包含如下步骤：将邻氨基苯酚溶解于的四氢呋喃中，然后加入N,N
‑
羰基
‑
二咪唑，加完升温回流，保温反应，然后降温至室温，反应用稀盐酸淬灭，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制得3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮。
[0017]根据本专利技术技术的其他一些方面上述艾曲泊帕的合成方法包含如下步骤：包含如下步骤： 3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮中加入冰醋酸，水，搅拌溶解，降温至0～5℃，控制温度缓慢滴加液溴，加完室温搅拌过夜，过滤，滤饼经水洗，干燥，制得2
‑
硝基
‑6‑
溴苯酚。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于：所述方法中采用水合肼与乙酰乙酸乙酯反应，然后再与3,4
‑
二甲基碘苯反应制备重要起始物料1
‑
( 3, 4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑ꢀ
5( 4H )
‑
酮（8）；或/和采用N,N
‑
羰基
‑
二咪唑（CDI）与邻氨基苯酚反应，然后溴化，再与间羧基苯硼酸偶联，脱保护制备2
‑
羟基
‑3ꢀ‑
硝基联苯
‑4’‑
甲酸。2.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于：所述邻氨基苯酚与所述N,N
‑
羰基
‑
二咪唑发生反应，然后溴化制备7
‑
溴
‑
3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮，再与所述间羧基苯硼酸偶联，然后脱保护制备3
ꢀ‑
氨基
‑2ꢀ‑
羟基联苯基
‑4’‑
甲酸（7），然后再与1
‑
( 3, 4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑ꢀ
5( 4H )
‑
酮（8）发生重氮耦合反应，制得艾曲泊帕。3.根据权利要求1所述的一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于：所述方法包含如下步骤：将所述邻氨基苯酚溶解于的四氢呋喃中，然后加入所述N,N
‑
羰基
‑
二咪唑，加完升温回流，保温反应，然后降温至室温，反应用稀盐酸淬灭，减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，制得3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮。4.根据权利要求3所述的一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于：所述方法包含如下步骤：所述3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮中加入冰醋酸，水，搅拌溶解，降温至0~5℃，控制温度缓慢滴加液溴，加完室温搅拌过夜，过滤，滤饼经水洗，干燥，制得2
‑
硝基
‑6‑
溴苯酚。5.根据权利要求4所述的一种艾曲泊帕的合成方法，其特征在于：所述方法包含如下步骤：向DMF中加入7
‑
溴
‑
3H
‑
苯并噁唑
‑2‑
酮，3
‑
羧酸苯硼酸，四三苯基膦钯，碳酸钠，加完氮气保护下，升温回流，保温反应，反应结...

【专利技术属性】
技术研发人员：初虹，徐金峰，
申请(专利权)人：苏州特瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：