【技术实现步骤摘要】
哌柏西利的合成方法
[0001]本专利技术属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备
，特别涉及哌柏西利 的合成方法。
技术介绍
[0002]哌柏西利(Palbociclib)是辉瑞公司开发的一种口服、靶向制剂，能够选择性抑制细胞周 期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。用于绝经后 妇女晚期雌激素受体(ER)阳性/人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌的治疗 Palbociclib II期临床研究数据表明，与标准治疗药物来曲唑(Letrozole)治疗组相比，哌柏 西利与来曲唑联合用药组疾病无进展生存期(PFS)取得了统计学意义的显著延长(20.2个 月vs 10.2个月，p＝0.0004)。最终PFS分析时的总生存期(OS)初步数据表明，联合用药 组平均总生存期为37.5个月。FDA2015年已经批准了哌柏西利新药申请(NDA)申请，哌 柏西利与来曲唑(Letrozole)联合疗法为转移性乳腺癌患者提供一个重要的新选择。
[0003][0004]目前文献报道合成哌柏西
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法采用2-氯-4-溴嘧啶为起始原料，通过乙酰化，环戊基氨化，双乙烯酮环化，与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯（7）偶联，酸性条件去除保护基团，制得哌柏西利。2.根据权利要求1所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述起始原料2-氯-4-溴嘧啶（1），溶于氯仿中，加入乙酰氯，缓慢加入三氯化铝，控制温度0~10℃，保温反应，反应结束后，水洗，分层，减压蒸馏回收氯仿，剩余物为5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)，无须纯化直接用于下一步反应。3.根据权利要求2所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将所述5-乙酰基-2-氯-4-溴嘧啶(2)溶于NMP中，加入三乙胺，加入环戊胺 ，升温到20-25
°
C反应，然后减压回收剩余的环戊胺、三乙胺与NMP，剩余物加入水，加入乙酸乙酯萃取，萃取，合并油层，蒸馏回收部分乙酸乙酯，降温，抽滤，干燥，得到5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶(3)。4.根据权利要求3所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述5-乙酰基-2-氯-4-环戊胺基嘧啶（3），溶于四氢呋喃中，5-10℃，向其中滴加双乙烯酮和四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后，室温反应，然后升温到60℃反应；减压浓缩部分溶剂，降温抽滤，得到化合物5-乙酰基-4-乙酰乙酰环戊胺基-2-氯嘧啶(4)。5.根据权利要求4所述的哌柏西利的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：初虹，徐金峰，
申请(专利权)人：苏州特瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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