一种ATX抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种ATX抑制剂及其制备方法和应用，所述ATX抑制剂为具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：本发明专利技术的ATX抑制剂相对于现有的ATX抑制剂GLPG-1690，具有更高的抑制活性，同时具有优异的药效、体外/体内药代动力学和安全性，临床应用前景高。用前景高。用前景高。

【技术实现步骤摘要】
一种ATX抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种ATX抑制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]Autotaxin(ATX，又称ENPP2[外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2]或溶血磷脂酶D)是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族中的一员。ATX能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA由一个甘油链、一个磷酸基和一个长度及饱和度不同的脂肪酰基链组成。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白(LPA1-6)，即G蛋白偶联受体介导发挥其生物学活性。许多证据表明ATX是血液中LPA的主要来源。ATX-LPA信号通路参与细胞存活、迁移和增殖，从而与许多严重疾病有着重要联系，如纤维化疾病(主要是特发性肺纤维化，IPF)、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病、神经变性疾病等。事实上，ATX的过度表达经常出现在癌症组织中，如乳腺癌、结肠直肠癌和胶质母细胞瘤等。
[0003]目前，GLPG-1690对ATX有抑制作用，已进入临床III期试验阶段，用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：其中，每一个R1独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C
1-6
烷基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C
1-6
烷基氨基、C
1-6
烷氧基，未取代或被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6
烷基和C
1-6
烷氧基的取代基所取代的C
1-6
烷基、C
3-7
环烷基、3-7元杂环烷基；n为0-5的整数；R2选自氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-COOH、-CHO、-NO2、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷基氨基、-C(＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3和3-7元杂环烷基；R3选自氢、氘、C
1-6
烷基、C
3-7
环烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6
烷基和C
1-6
烷氧基的取代基所取代的C
1-6
烷基、C
3-7
环烷基和3-7元杂环烷基；R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷基氨基、C
3-7
环烷基和3-7元杂环烷基；X1、X2、X3各自独立地为N或CR5，所述R5选自氢、氘、卤素、C
1-6
烷基和被选自氰基、氨基、羟基、卤素、C
1-6
烷基和C
1-6
烷氧基的取代基所取代的C
1-6
烷基、C
3-7
环烷基和3-7元杂环烷基；环A选自取代或未取代的C
6-10
芳基和C
5-10
杂芳基，所述取代是被一个至三个选自羟基、氨基、卤素、氰基、C
1-6
烷基、卤素取代的C
1-6
烷基、C
3-7
环烷基、3-7元杂环烷基、C
1-6
烷基氨基、C
1-6
烷氧基的取代基所取代；R6为-L
1-L
2-W1，其中，L1选自化学键、C
1-3
亚烷基、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)C(R8)
2-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-OC(＝O)-、-NH-、-SO
2-、-NHSO
2-、-SO2NH-；其中，R8为氢或C
1-6
烷基；L2选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)CH
2-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NR
7-、-NHCH
2-、-SO
2-、-NR7SO
2-、-SO2NR
7-、-C(＝O)NR
7-和-NR7C(＝O)-；其中，R7为氢或C
1-6
烷基；W1为取代或未取代的下列基团：为氢、氘、氨基、氰基、C
1-6
烷基，卤素、羟基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷基氨基、C
3-7
环烷基、羧基、C
6-10
芳基、C
5-10
杂芳基、C
3-7
环烷基、3-7元杂环烷基；所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、氰基、C
1-6
烷基和卤素的取代基所取代的C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷基氨基、C
6-10
芳基、C
5-10
杂芳基、C
3-7
环烷基、3-7元杂环
烷基。2.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R1独立地选自氢、氰基、卤素，n为0-2的整数。3.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R2为氰基。4.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R3为甲基或乙基。5.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R4选自氢、氘、甲基、乙基、异丙基和环丙基。6.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R5为氢、卤素、甲基或卤素取代的甲基。7.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述环A选自亚苯基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚噻二唑基和亚噁二唑基。8.如权利要求7所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述环A选自所述环A选自9.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，L1选自化学键、-CH
2-、-CH(CH3)-、-C(＝O)-、-SO
2-、-C(＝O)C(R8)
2-和-C(＝O)NH-。10.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构
体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，L2选自化学键、-NH-、-C(＝O)-、-SO
2-、-NHCH
2-、-C(＝O)CH
2-和-C(＝O)NH-。11.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，W1为取代或未取代的下列基团：C
6-10
芳基、C
5-10
杂芳基、C
3-7
环烷基、3-7元杂环烷基，所述取代是被一个或两个选自氧代、羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基、卤素、氰基和C
1-6
烷基的取代基所取代。12.如权利要求11所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，W1为未取代或被羟基、氨基、羟甲基、氨基甲基取代的C
3-7
环烷基或3-7元杂环烷基。13.如权利要求12所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭程，钱梦飞，吕遐师，武进，尹伟，刘奉友，金羿，邹罡，袁海卿，邬征，
申请(专利权)人：苏州爱科百发生物医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：