利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，方法包括以下步骤：S1、物料合成：将原料3，4

【技术实现步骤摘要】
利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法


[0001]本专利技术属于有机合成中的药物合成领域，具体涉及一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法。

技术介绍

[0002]艾曲波帕由英国葛兰素史克公司研发并于2008年11月获得美国FDA批准在美国上市。艾曲波帕是一种促血小板生成素受体激动剂，适用于治疗慢性免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板减少，也能治疗对皮质激素、免疫球蛋白或脾切除反应不佳的患者。艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其化学名为3
′‑
{(2Z)
‑2‑
[1
‑
(3，4
‑
二甲苯基)
‑3‑
甲基
‑5‑
氧代
‑
1，5
‑
二氢
‑
4H
‑
吡唑
‑4‑
亚基]肼基}
‑2′‑
羟基
‑3‑
联苯基甲酸，结构式为：
[0003][0004]从化合物的结构看，该化合物的合成中包含了两个重要的中间体：3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]‑
3甲酸和2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
>‑
3(2H)
‑
酮，这论断在专利中得到证实。
[0005]专利US7160870/WO2001089457以2
‑
溴苯酚为原料，经过硝化、羟基保护、Suzuki偶联、羟基脱保护和还原得到3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]‑
3甲酸。专利US7414040使用了4
‑
氯
‑2‑
溴苯酚为原料提高了硝化反应的产率，从而使总反应产率有所提高。专利CN110407702A，CN109704982A等都是合成中间体3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]‑3‑
甲酸方面的。未见有在微通道反应器上合成中间体2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮和艾曲波帕的专利。
[0006]由此，现有技术合成艾曲波帕及其中间体都是由传统的釜式重氮化工艺来合成的，然而传统的釜式重氮化工艺具有一定的危险性，重氮盐在温度稍高或者光照作用下，特别是含有硝基的重氮盐极易分解，有的甚至在室温下也能分解。在干燥状态下，有些重氮盐不稳定活性强，受热，摩擦或者撞击都能发生分解甚至爆炸。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。
[0008]为此，本专利技术提出一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法,该方法在微通道反应器内进行重氮化反应可大大提高工艺安全性；由于微通道反应器具有高效传质传热的特点，可有效的缩短反应时间、降低原料使用量，减少三废排放。
[0009]根据本专利技术实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，所述方法包括以下步骤：S1、物料合成：将原料3，4
‑
二甲基苯胺加入到酸水溶液中，溶解后为物料一，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料二，将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三，将盐酸和水配成的溶液为物料四，将原料3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]‑
3甲酸加到酸水溶液中，溶解得到物料五，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六；S2、物料通入微通道反应器：所述微通道反应器包括：第一温区、第二温区和第三温区；控制反应器各个温区的温度，控制计量泵流速，将所述物料一、物料二、物料三和物料四依次通入微通道反应器中进行反应，得到反应液，物料一、物料二、物料三位于第一温区，物料四位于第二温区；S3、得到的反应液经脱色过滤后浓缩，冷却结晶后得到3，4
‑
二甲基苯肼盐酸盐，所述3，4
‑
二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮；S4、控制所述微通道反应器各个温区的温度，将所述物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应，流出的反应液直接流入装有2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮溶液的反应瓶中，在搅拌下用碱调节pH值为7.5
‑
8.5，室温反应后，抽滤得到艾曲波帕。
[0010]根据本专利技术实施例的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，具有以下特点：1)利用微通道反应器高效传质传热的特点，在反应器上进行重氮还原反应连续合成3，4
‑
二甲基苯肼盐酸盐，在微通道反应器内重氮盐生成后短时间内即被还原成肼，避免了重氮盐，重氮磺酸盐等不稳定中间体的积累，有效抑制重氮盐的分解，耦合等副反应的发生。有利于提总高收率和产品质量，同时提高了工艺安全性。2)中间体3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]‑
3甲酸在微通道反应器进行重氮化反应，可以准确控制物料配比和反应温度，提高反应效率，重氮反应结束后直接与另一中间体2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮进行偶合反应，减少副反应，提高产品品质。
[0011]根据本专利技术一个实施例，步骤S1中，所述3，4
‑
二甲基苯胺与盐酸的摩尔比为1：2.5
‑
3.5，配成3，4
‑
二甲基苯胺溶液的浓度为0.6
‑
1.0mol/kg。
[0012]根据本专利技术一个实施例，步骤S1中，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为1.5
‑
2mol/kg。
[0013]根据本专利技术一个实施例，步骤S1中，所述亚硫酸氢钠与氢氧化钠的摩尔比为1:0.8
‑
1，亚硫酸氢钠水溶液的浓度为0.9
‑
1.5mol/k本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：S1、物料合成：将原料3，4
‑
二甲基苯胺加入到酸水溶液中，溶解后为物料一，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料二，将亚硫酸氢钠和氢氧化钠溶解于水中得到物料三，将盐酸和水配成的溶液为物料四，将原料3
‑
氨基
‑
2羟基
‑
[1,1
‑
联苯]
‑
3甲酸加到酸水溶液中，溶解得到物料五，将亚硝酸钠溶解于水中得到物料六；S2、物料通入微通道反应器：所述微通道反应器包括：第一温区、第二温区和第三温区；控制反应器各个温区的温度，控制计量泵流速，将所述物料一、物料二、物料三和物料四依次通入微通道反应器中进行反应，得到反应液，物料一、物料二、物料三位于第一温区，物料四位于第二温区；S3、得到的反应液经脱色过滤后浓缩，冷却结晶后得到第一中间体3，4
‑
二甲基苯肼盐酸盐，所述3，4
‑
二甲基苯肼盐酸盐与乙酰乙酸乙酯反应得到第二中间体2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮；S4、控制所述微通道反应器各个温区的温度，将所述物料五和物料六通入微通道反应器中进行反应，流出的反应液直接流入装有2
‑
(3,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑
3(2H)
‑
酮溶液的反应瓶中，在搅拌下用碱调节pH值为7.5
‑
8.5，室温反应后，抽滤得到艾曲波帕。2.根据权利要求1的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，步骤S1中，所述3，4
‑
二甲基苯胺与盐酸的摩尔比为1：2.5
‑
3.5，配成3，4
‑
二甲基苯胺溶液的浓度为0.6
‑
1.0mol/kg。3.根据权利要求2的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，步骤S1中，所述亚硝酸钠水溶液的浓度为1.5
‑
2mol/kg。4.根据权利要求3的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，步骤S1中，所述亚硫酸氢钠与氢氧化钠的摩尔比为1:0.8
‑
1，亚硫酸氢钠水溶液的浓度为0.9
‑
1.5mol/kg。5.根据权利要求4的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，步骤S1中，所述盐酸水溶液的浓度为8
‑
10mol/kg。6.根据权利要求5的利用微通道反应器合成艾曲波帕的方法，其特征在于，步骤S2中，所述控制第一温区的温度为0
‑
25℃，第二温区的温度为80
‑
95℃，第三温区的温度为20
‑
30℃。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张之建，陈争一，潘亮，宋帅娟，黄立本，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：