一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法技术

本发明专利技术公开了IDO1抑制剂的制备方法。该方法以吲哚啉和四氢吡喃

【技术实现步骤摘要】
一种IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)制备方法。

技术介绍

[0002]IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)，又称IDO1
‑
IN
‑
5，是一种强效、选择性、脑穿透性DO1抑制剂。IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)靶向并结合IDO1(IDO1是一种胞质酶，负责将氨基酸色氨酸氧化成免疫抑制代谢物犬尿素)，通过抑制肿瘤细胞中的IDO1和减少犬尿素，恢复和促进多种免疫细胞的增殖和激活，包括树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(NK)和T淋巴细胞，并导致肿瘤相关调节性T细胞(Tregs)的减少，进而治疗与免疫相关的多种类型疾病，如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等。
[0003]IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的化学名称为(R)
‑4‑
氟
‑
N
‑
(1
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
羰基)吲哚
‑5‑
基)乙基)苯甲酰胺，结构式如下图所示：
[0004][0005]目前，IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的合成路线主要步骤如下：美国专利US2017354641A1公布了一种IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的合成方法，以1
‑
(吲哚
‑5‑
基)乙烷
‑1‑
酮和四氢吡喃
‑4‑
甲酰氯为起始原料，经酰胺化反应得到1
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
羰基)吲哚
‑5‑
基)乙
‑1‑
酮；再与(R)
‑
叔丁基亚磺酰胺反应得到(R)
‑2‑
甲基
‑
N
‑
(1
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
羰基)吲哚
‑5‑
基)亚乙基)丙烷
‑2‑
亚硫酰胺；再用二氯双(4
‑
甲基异丙基苯基)钌(II)催化进行不对成还原得到(R)
‑2‑
甲基
‑
N
‑
(1
‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
羰基)吲哚
‑5‑
基)乙基)丙烷
‑2‑
亚硫酰胺；再用盐酸二氧六环溶液脱保护得到(R)
‑
(5
‑
(1
‑
氨基乙基)吲哚
‑1‑
基)(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲酮盐酸盐粗品，经过制备超临界色谱得到纯的(R)
‑
(5
‑
(1
‑
氨基乙基)吲哚
‑1‑
基)(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)甲酮盐酸盐；最后和4
‑
氟苯甲酰氯进行酰胺化反应，进一步用柱层析方法得到IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)。反应过程描述为以下合成路线。
[0006][0007]反应条件和产率：
[0008](a)三乙胺，二氯甲烷，0℃，产率90％
[0009](b)钛酸四乙酯，四氢呋喃，78℃，产率87％
[0010](c)二氯双(4
‑
甲基异丙基苯基)钌(II)，叔丁醇钾，4A分子筛，异丙醇，55℃，82％(yield)
[0011](d)4M的盐酸二氧六环溶液，甲醇，25℃，产率72％
[0012](e)三乙胺，N,N
‑
二甲基甲酰胺，产率54％
[0013]上述合成路线原料1
‑
(吲哚
‑5‑
基)乙烷
‑1‑
酮价格昂贵，很少有市售；不对称还原使用的催化剂二氯双(4
‑
甲基异丙基苯基)钌(II)价格昂贵，不能回收利用；纯化过程用到了制备超临界色谱和柱层析，价格昂贵，溶剂消耗量大，不利于工业化生产。
[0014]综上所述，设计一条成本低、步骤简单、易于实现，有利于提高手性纯度、降低纯化成本的IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的工艺合成路线具有重要意义。

技术实现思路

[0015]本专利技术的目的是提供一种IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的制备方法。
[0016]本专利技术所提供的IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的制备方法，反应过程描述为以下合成路线：
[0017][0018]反应条件和产率：
[0019](a)HOBt，EDCI，三乙胺，DMF，0
‑
25℃，产率98％；
[0020](b)三氯化铝，二硫化碳，0
‑
25℃，产率76％；
[0021](c)四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，醋酸，二氯甲烷，0
‑
25℃，产率78％；
[0022](d)4M的盐酸二氧六环溶液，二氯甲烷，25℃，产率86％；
[0023](e)TBTU,N,N
‑
二异丙基乙基胺,N,N
‑
二甲基甲酰胺，0
‑
25℃，产率86％。
[0024]本专利技术所提供的IDO1抑制剂(LY
‑
3381916)的制备方法，具体包括下述步骤：
[0025](1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；
[0026][0027](2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；
[0028][0029](3)使式(V)所示化合物和(R)
‑
叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)
所示化合物；
[0030][0031](4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；
[0032][0033](5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，然后重结晶得到式(I)所示化合物(即IDO1抑制剂)；
[0034][0035]上述方法步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的的制备方法，包括下述步骤：(1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；(2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；(3)使式(V)所示化合物和(R)
‑
叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)所示化合物；(4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；(5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，得到式(I)所示化合物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的；所述溶剂A选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂A为N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3
‑
20):1；优选的，所述溶剂A和式(II)化合物的质量比为10:1；所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；优选的，所述缩合剂为EDCI和HOBt，两者的摩尔比为1：(1
‑
1.5)；所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1
‑
1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.2:1:1；所述缚酸剂为三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙基胺、N
‑
甲基吗啡啉或DBU；优选的，所述缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1
‑
1.5):1:1；优选的，所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；所述酰胺化反应的反应温度为
‑
10
‑
50℃，反应时间为10
‑
15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0
‑
25℃；反应时间为12小时。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述傅克酰基化反应是于溶剂B中在催化剂的作用下进行的；所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、二硫化碳中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂B为二硫化碳；所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为(10
‑
30):1；优选的，所述溶剂B和所述式(IV)所示化合物的质量比为20:1；所述催化剂为三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌、三氟化硼中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述催化剂为三氯化铝；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为(1
‑
5):1；优选的，所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为3:1；所述乙酰氯与所述式(IV)所示化合物的摩尔比为(1
‑
2)：1，优选摩尔比为1.5:1；所述傅克酰基化反应的反应温度为
‑
10
‑
50℃，反应时间为20
‑
30小时；进一步优选的，所述傅克酰基化反应的反应温度为0
‑
25℃；反应时间为24小时。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，式(V)化合物和(R)
‑
叔丁基亚磺酰胺的还原胺化反应是于溶剂C中在催化剂和还原剂的作用下进行的；所述溶剂C为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、乙腈的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂C为二氯甲烷；
所述溶剂C和所述式(V)所示化合物的质量比为(5
‑
20):1；优选的，所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为10:1；所述还原胺化反应中，所述催化剂为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述催化剂为醋酸；所述催化剂、所述式(V)所示化合物的摩尔比为(0.05
‑
0.2):1；优选的，所述催化剂、所述式(V)所示化合物的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：闵鑫，粟骥，王恺之，欧阳赟，华瑞茂，
申请(专利权)人：海南梵圣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：