制备异吲哚啉-1-酮并环及其类似物的方法技术

本发明专利技术公开了式I所示异吲哚啉

【技术实现步骤摘要】
制备异吲哚啉
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酮并环及其类似物的方法


[0001]本专利技术属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备异吲哚啉
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酮并环衍生物的方法。

技术介绍

[0002]异吲哚啉
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酮类化合物是自然界中广泛存在的杂环分子，其往往表现出特异的生理和生物活性，在医学，染料等领域中得到了广泛的应用。例如一些异吲哚啉
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酮类化合物可以作为中枢神经系统中hNK1受体的潜在拮抗剂(Dinnell,K.；Chicchi,G.G.；et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,1237)；Chlorthalidone是一种降压药(Davis,B.R.；Cutler,J.A.；et al.Ann.Intern.Med.2002,137,313)；Fumaridine是一种从紫堇科植物提取出的生物碱(Yao,T.L.；Guo,Z.；et al.J.Org.Chem.2018,83,13370)。
[0003]许多异吲哚啉
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酮并环结构的化合物，由于其特异的性质，受到人们广泛的关注。例如一些6H
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异吲哚并[2,1
‑
a]吲哚
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酮类化合物，可以作为褪黑素MT3潜在的配体(Boussard,M.F.；Truche,S.；et al.Eur.J.Med.Chem.2006,41,306)；具有抗癌活性(Nallapati,S.B.；Adepu,R.；et al.RSC.Adv.2015,5,88686)；Batracylin可以作为拓扑异构酶II的抑制剂(Guillaumel,J.；L
é
once,S.；et al.Eur.J.Med.Chem.2006,41,379)；此外，许多天然产物也包含异吲哚啉
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酮并环结构，例如lennoxamine和chilenine是从智利小檗属植物中分离得到的生物碱(Valencia,E.；Freyer,A.；et al.Tetrahedron Lett.2006,41,379)；
[0004]异吲哚啉
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酮并环结构特异的生理活性吸引了很多学者的关注，有许多文献报道了异吲哚啉
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酮并环结构的合成方法，但是文献中往往只报道一种异吲哚啉
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酮并环结构的合成，报道一种合成方法合成多种异吲哚啉
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酮并环骨架结构的文献较少。有文献报道使用两步法合成三种异吲哚啉
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酮并环结构的方法(Garcia,A.；Rodriguez,D.；et al.Tetrahedron Lett.2001,42,1903)，文献使用邻溴苯胺类化合物和乙醛发生缩合反应后，再与邻碘苯甲酰氯反应，最后发生分子内Heck反应，该方法对于底物要求较高，苯胺邻位的卤原子要求为溴，苯甲酰氯的邻位要求是碘原子，且需要加入20mol％的Pd催化剂。有课题组使用邻酯基或邻羧基苯乙酮，和邻卤苯胺类化合物发生缩合和分子内Heck环化反应，合成三种异吲哚啉
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酮并环结构(Kim,G.；Kim,J.H.；et al.Tetrahedron Lett.2003,44,8207)，该方法也是两步法合成，且需要使用10mol％的Pd催化剂。此外，还有文献报道电还原环化合成三种异吲哚啉
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酮并环结构的方法(Kise,N.；Isemoto,S.；et al.J.Org.Chem.2011,76,9856)，该方法也是两步法合成，原料结构较为复杂，且合成需要使用特定的仪器。
[0005]虽然有许多文献报道异吲哚啉
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酮并环结构的合成方法，但是一种方法合成多种异吲哚啉
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酮并环结构的文献比较少，而且往往需要两步合成。高效的、一锅法合成多种异吲哚啉
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酮并环结构是一个有意义的工作。炔烃是在有机合成中是常用的合成子，其具有高不饱和性、高原子经济性和较高的反应活性，使得炔烃在杂环合成中，是一种非常重
要的环化底物。一锅法串联反应在杂环合成中是一种常见的合成策略，能一次形成多个化学键，具有很高的步骤经济性。对异吲哚啉
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酮并环结构进行逆合成分析，设计出一个炔烃参与的，基于串联反应的合成路线，是一个很有意义的工作。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种制备异吲哚啉
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酮并环衍生物的方法。
[0007]本专利技术提供的异吲哚啉
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酮并环衍生物(即式I所示化合物)制备方法，包括下述步骤：在催化剂和碱存在下，使式II所示二卤代苯甲酰胺与式III所示炔烃在惰性气氛中进行反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；
[0008][0009]所述式I、式II和式III中，R1和R2均独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、酰基或硝基，优选吸电子基，如酰基，硝基，卤素；R3选自芳基、杂芳基、氢、三甲基硅基，优选芳基及三甲基硅基；n为0，1，2。
[0010]所述烷基可为C1～C6直链或支链烷基；
[0011]所述烷氧基可为C1～C6直链或支链烷氧基；
[0012]所述卤素可为氟、氯、溴或碘；
[0013]所述酰基可为C1～C6的饱和或不饱和的酰基；
[0014]所述芳基可为C6～C
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芳基，如苯基、取代的苯基(如对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基)、萘基；
[0015]所述杂芳基可为硫杂芳基、氮杂芳基，如噻吩基、吡啶基。
[0016]所述催化剂由碘化亚铜和含膦配体的钯催化剂组成；或碘化亚铜、钯催化剂和膦配体组成；
[0017]所述含膦配体的钯催化剂选自下述至少一种：Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2；所述钯催化剂选自下述至少一种：Pd(OAc)2、PdCl2；所述膦配体选自下述任意一种：三苯基膦、dppf，优选Pd(PPh3)2Cl2。
[0018]所述碱为碳酸钾、三乙胺或DBU，优选碳酸钾。
[0019]所述含膦配体的钯催化剂或所述钯催化剂，其投料摩尔用量以Pd的投料摩尔计，其用量为所述式II所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1.0～5.0％，优选2.5％。
[0020]所述膦配体的投料摩尔用量为所述钯催化剂的100％～300％，优选200％。
[0021]所述碘化亚铜的投料摩尔用量为所述式II所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1.0～10.0％，优选5.0％。
[0022]所述碱的投料摩尔用量为所述式II所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1当量～3当量，优选2当量。
[0023]所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为DMF、DMSO或NMP(N
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甲基吡咯烷酮)，优选DMSO。
[0024]所述反应的反应条件为：反应温度本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：在催化剂和碱存在下，使式II所示化合物与式III所示化合物在惰性气氛中进行反应，反应完毕得到所述式I所示化合物；其中，所述式I、式II和式III中，R1和R2均独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、酰基或硝基；R3选自芳基、杂芳基、氢或三甲基硅基；n为0，1或2。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述R1和R2均独立地选自酰基，硝基，卤素；R3选自芳基及三甲基硅基；所述烷基为C1～C6直链或支链烷基；所述烷氧基为C1～C6直链或支链烷氧基；所述卤素为氟、氯、溴或碘；所述酰基为C1～C6的饱和或不饱和的酰基；所述芳基为C6～C
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芳基；所述杂芳基为硫杂芳基或氮杂芳基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂由碘化亚铜和含膦配体的钯催化剂组成；或碘化亚铜、钯催化剂和膦配体组成。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述含膦配体的钯催化剂选自下述至少一种：Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2；所述钯催化剂选自下述至少一种：Pd(OAc)2、PdCl2；所述膦配体选自下述任意一种：三苯基膦、dppf，优选Pd(PPh3)2Cl2。5.根据权利要求1
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4中任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：华瑞茂，汤宝鑫，粟骥，王恺之，欧阳赟，
申请(专利权)人：海南梵圣生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：