固态形式制造技术

本披露提供了6

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】固态形式
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月21日提交的美国临时申请号62/851,044的权益，将其通过引用以其整体并入本文。


[0003]本披露提供了6
‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑6‑
羟基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(2
‑
丙烷基)
‑3‑
吡啶基)
‑4‑
((2S)
‑2‑
甲基
‑4‑
(2
‑
丙烯酰基)
‑1‑
哌嗪基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮(以下称为“化合物1”)的结晶形式(包括无水形式、水合物形式、若干种溶剂化形式的若干种结晶形式)、以及其物理形式、药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。

技术介绍

[0004]化合物1是KRAS G12C的选择性抑制剂，可用于治疗癌症，包括治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))、胰腺癌和结直肠癌。2018年11月22日公开的美国专利申请公开号2018/0334454A1公开了化合物1。
[0005]许多化合物可以以不同的晶型或多晶型存在，所述不同的晶型或多晶型表现出不同的物理、化学和光谱性质。例如，化合物的某些多晶型可能更容易溶于特定溶剂，可能更容易流动，或可能比其他多晶型更容易压缩。例如见P.DiMartino等人,J.Thermal Anal.[热分析杂志],48:447
‑
458(1997)。在药物的情况下，某些固体形式可能比其他固体形式生物利用度更高，而其他固体形式在某些制造、储存和生物条件下可能更稳定。从监管的角度来看，这一点尤为重要，因为药品只有在符合严格的纯度和特征标准的情况下，才会得到机构例如美国食品和药品管理局的批准。实际上，化合物的一种多晶型(其表现出一定的溶解度和物理化学(包括光谱)特性)的监管批准通常并不意味着所述相同化合物的其他多晶型容易获得批准。
[0006]制药领域中已知化合物的多晶形式影响例如化合物的溶解度、稳定性、流动性、可粉碎性(fractability)和可压缩性，以及包含它的药物产品的安全性和功效。参见例如Knapman,K.Modern Drug Discoveries[现代药物发现],2000,53。因此，发现药物的新多晶型可以提供多种优点。
[0007]本披露提供了化合物1的新多晶形式(包括无水形式、水合物形式、若干种溶剂化物形式的若干种结晶形式)、以及其物理形式、药物组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。新多晶形式可以进一步开发用于治疗这些慢性疾病的配制品，并可以产生许多配制益处、制造益处和治疗益处。

技术实现思路

[0008]本披露提供了6
‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑6‑
羟基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(2
‑
丙烷基)
‑3‑
吡啶基)
‑4‑
((2S)
‑2‑
甲基
‑4‑
(2
‑
丙烯酰基)
‑1‑
哌嗪基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮的结晶形式和无定形形式(包括若干种无水形式、水合物形式和溶剂化形式)以及其固态形式、药物
组合物和治疗由KRAS G12C抑制介导的疾病的方法。
附图说明
[0009]图1显示了化合物1的无定形形式的XRPD数据。粉末X射线图的特征在于无定形材料在5
°‑
40
°2‑
θ具有宽无定形晕并且没有明显的化合物相关衍射峰。
[0010]图2显示了化合物1的无定形形式的DSC数据。
[0011]图3显示了化合物1的无定形形式的TGA数据。
[0012]图4显示了化合物1的无定形形式的
19
F固态NMR(SSNMR)。
[0013]图5显示了化合物1的结晶无水形式I的XRPD数据。化合物1的无水形式I
‑
III的粉末X射线衍射图的特征在于是在3
°2‑
θ到40
°2‑
θ之间具有明显的衍射峰的结晶材料。
[0014]图6显示了化合物1的结晶无水形式I的DSC数据。
[0015]图7显示了化合物1的结晶无水形式I的TGA数据。
[0016]图8显示了化合物1的结晶无水形式I的
13
C SSNMR数据。
[0017]图9显示了化合物1的结晶无水形式I的
19
F SSNMR数据。
[0018]图10显示了化合物1的结晶无水形式II的XRPD数据。
[0019]图11显示了化合物1的结晶无水形式II的DSC数据。
[0020]图12显示了化合物1的结晶无水形式II的TGA数据。
[0021]图13显示了化合物1的结晶无水形式II的
13
C SSNMR数据。
[0022]图14显示了化合物1的结晶无水形式II的
19
F SSNMR数据。
[0023]图15显示了化合物1的结晶无水形式III的XRPD数据。
[0024]图16显示了化合物1的结晶无水形式III的DSC数据。
[0025]图17显示了化合物1的结晶无水形式III的TGA数据。
[0026]图18显示了化合物1的结晶水合物形式的XRPD数据。
[0027]图19显示了化合物1的结晶水合物形式的DSC数据。
[0028]图20显示了化合物1的结晶水合物形式的TGA数据。
[0029]图21是化合物1的结晶无水形式I、II和III以及结晶水合物形式的叠加XRPD数据(从上到下)。
[0030]图22显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的XRPD数据。
[0031]图23显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的DSC数据。
[0032]图24显示了化合物1的结晶THF溶剂化物形式I的TGA数据。
[0033]图25显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的XRPD数据。
[0034]图26显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的DSC数据。
[0035]图27显示了化合物1的结晶MeCN溶剂化物形式I的TGA数据。
[0036]图28显示了化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的XRPD数据。
[0037]图29显示了化合物1的结晶MEK溶剂化物形式I的DSC数据。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其中该化合物是6
‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑6‑
羟基苯基)
‑1‑
(4
‑
甲基
‑2‑
(2
‑
丙烷基)
‑3‑
吡啶基)
‑4‑
((2S)
‑2‑
甲基
‑4‑
(2
‑
丙烯酰基)
‑1‑
哌嗪基)吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
2(1H)
‑
酮(化合物1)或其阻转异构体的结晶形式。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是化合物1的M阻转异构体。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中该化合物是化合物1的结晶无水形式。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的在9.0、12.0、12.6和19.0
±
0.2度2θ处的峰。5.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少三个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0
±
0.2度2θ的峰。6.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少五个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0
±
0.2度2θ的峰。7.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少七个选自8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0
±
0.2度2θ的峰。8.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的在8.8、9.0、10.8、12.0、12.6、12.8、13.6、14.2、15.0、15.4、18.0、18.6、18.7、19.0、19.9、20.0、22.9和25.0
±
0.2度2θ处的峰。9.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的、基本上如图5所示的粉末X射线衍射图。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于差示扫描量热法热图，该差示扫描量热法热图包含在约293℃起始的吸热。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于热重分析热图，该热重分析热图包含当从约25℃加热至约275℃时约0.2％的重量损失。12.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于
13
C固态NMR，该
13
C固态NMR包含至少三个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。13.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于
13
C固态NMR，该
13
C固态NMR包含至少五个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。
14.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于
13
C固态NMR，该
13
C固态NMR包含至少七个选自以下的峰：约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。15.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于
13
C固态NMR，该
13
C固态NMR包含在约12、13、16、21、23、31、33、38、42、44、47、50、54、107、110、111、123、124、127、128、132、145、146、150、154、156、158、160、162、166、167和168ppm处的峰。16.如权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的、基本上如图8所示的
13
C固态NMR。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于
19
F固态NMR，该
19
F固态NMR包含在约
‑
49、
‑
60、
‑
79、
‑
90、
‑
109、
‑
120、
‑
138、
‑
150、
‑
168和
‑
179ppm处的峰。18.如权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的、基本上如图9所示的
19
F固态NMR。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的化合物，其中该化合物是基本上纯的。20.一种药物组合物，其包含如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中该药物组合物是口服施用剂型。22.如权利要求20或21所述的药物组合物，其中该剂型是固体剂型。23.如权利要求22所述的药物组合物，其中该固体剂型是片剂。24.如权利要求20
‑
23中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物包含120mg该化合物。25.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或如权利要求20
‑
24中任一项所述的药物组合物，用作药物。26.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或如权利要求20
‑
24中任一项所述的药物组合物，用于治疗具有KRAS G12C突变的癌症。27.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。28.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。29.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。30.用于如权利要求26所述使用的化合物或药物组合物，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。31.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物或如权利要求20
‑
24中任一项所述的药物组合物在制备治疗具有KRAS G12C突变的癌症的药物中的用途。32.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。33.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是非小细胞肺癌。34.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。
35.如权利要求31所述的用途，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。36.一种在有需要的患者中治疗具有KRAS G12C突变的癌症的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物。37.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是肺癌、胰腺癌或结直肠癌。38.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是小细胞肺癌。39.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是胰腺癌。40.如权利要求36所述的方法，其中该具有KRAS G12C突变的癌症是结直肠癌。41.如权利要求25
‑
40中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物以960mg的总日剂量施用。42.如权利要求25
‑
41中任一项所述的化合物、用途或方法，其中该化合物施用于成人。43.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的在7.3、9.8、10.1、11.3、13.3和17.2
±
0.2度2θ处的峰。44.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少三个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4
±
0.2度2θ的峰。45.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少五个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4
±
0.2度2θ的峰。46.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的至少七个选自7.3、9.8、10.1、10.4、11.3、11.5、11.9、13.3、14.3、14.7、17.2和18.4
±
0.2度2θ的峰。47.如权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中该化合物的特征在于粉末X射线衍射图，该粉末X射线衍射图包括如通过x射线粉末衍射使用的x射线波长测量的在7.3、9....

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：