选择性ROCK2激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的ROCK2激酶抑制剂及其在制备预防和/或治疗与ROCK2相关障碍的疾病的药物中的用途。本发明专利技术的化合物是理想的高效选择性ROCK2激酶抑制剂，可用于治疗和/或预防肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化或非酒精性脂肪性肝炎等疾病。脏纤维化或非酒精性脂肪性肝炎等疾病。脏纤维化或非酒精性脂肪性肝炎等疾病。

【技术实现步骤摘要】
选择性ROCK2激酶抑制剂
[0001]本申请要求享有2020.08.28、2020.12.02、2021.01.20向中国国家知识产权局提交的，申请号为202010891846.4、202011392113.2、202110079361.X的在先申请优先权。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种选择性ROCK2激酶抑制剂、其药物组合物、制备方法及其在制备预防和/或治疗与ROCK2信号通路相关适应症的药物的用途。

技术介绍

[0003]Rho相关蛋白激酶(ROCK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是目前功能研究最为详细的Rho下游靶效应分子。ROCK包括ROCK1和ROCK2两种亚型，这两种亚型的氨基酸序列一致性为65％，激酶结构域存在92％的高度相似性，其中ROCK1在肺、肝、脾、肾和睾丸中高度表达，ROCK2在脑和心脏中水平较高。机体主要通过Rho与GTP结合激活ROCK1/2信号通路，磷酸化ROCK1/2下游底物(如MLC、GFAP、LIMK等)，重塑细胞骨架，诱导肌动蛋白丝稳定和肌动蛋白
‑
肌球蛋白收缩、组合肌动蛋白网和肌球蛋白纤维，调节微管动力。研究表明，ROCK1/2信号同于与糖尿病肾病、眼疾病、肿瘤、纤维化、神经损伤等疾病密切相关，具有重要的开发价值。
[0004]目前上市药物均为ROCK1/2抑制剂，以眼部疾病治疗为主，用于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状、青光眼、眼部高血压等。目前暂未有选择性ROCK2抑制剂上市，研究表明抑制ROCK2可减少STAT3磷酸化，加强STAT5磷酸化，从而下调过度活化的Th17，上调Treg细胞功能，这是ROCK2所特有的调节机制，因此存在开发自身免疫疾病的潜力。故开发选择性ROCK2抑制剂可为自身免疫疾病和纤维化疾病提供新的治疗选择。
[0005]现有的ROCK2抑制剂对于ROCK2的活性较低、抑制率较低，选择性不高，比如专利CN101208094公开的化合物82(药品研发代号KD
‑
025)，其对ROCK2的IC50为105nM。专利WO2012040499公开了化合物201，并记载了其500nM下对于ROCK2的抑制率为0.67。且毒副作用较大。因此需要活性高、抑制率高、选择性高及毒副作用小的ROCK2抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种新的ROCK2抑制剂，其具有对ROCK2优异的抑制活性和良好的选择性，还具有优异的药物代谢动力学性质和较高的安全性等优异的性质，是理想的选择性ROCK2抑制剂。
[0007]为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0008]本专利技术首先提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物：
[0009][0010]环A为五或六元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，杂环中的C原子任选被0至3个C＝O取代；
[0011]环B不存在或为含有0至3个N原子的五至六元不饱和环；
[0012]L1选自
‑
O(CR
a
R
b
)
n
、C1‑6亚烷基或C1‑6亚烯基；
[0013]R1选自任意被取代的酰胺基或磺酰胺基，所述的磺酰胺基中的S＝O可被S＝NR
c
取代；优选地，R1选自
[0014]L2选自C1‑6亚烷基或
‑
NR
d
；
[0015]R2选自吲唑、苯基
‑
1H
‑
吡唑、苯基吡啶、喹啉、异喹啉、3
‑
噻唑基吡啶、吡啶、1H
‑
吡唑或环己基吡啶；
[0016]R3选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；当环B不存在时，R3与环A相连；
[0017]R
a
、R
b
、R
c
、R
d
各种独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；
[0018]所述烷基、亚烷基、亚烯基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被0
‑
3个R4取代；
[0019]R4选自H、卤素、氰基、羟基、硝基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；
[0020]m、n各自独立地选自0
‑
3的整数。
[0021]在优选的实施方式中，具有如下结构：具有如下结构：
[0022]在优选的实施方式中，L1选自
‑
O(CR
a
R
b
)
n
或C1‑6亚烯基，优选
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH
2 CH2‑
、
‑
CH＝CH
‑
；更优选
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
CH＝CH
‑
；
[0023]R1选自选自其中的R
a
、R
b
优选H、
‑
Me、
‑
Et、
‑
i
Pr、
‑
t
Bu、
‑
CH＝CH
‑
、环丙基或环己基；
[0024]L2选自C1‑6亚烷基或
‑
NH
‑
，优选
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
或
‑
NH
‑
；
[0025]R2选自吲唑、苯基
‑
1H
‑
吡唑、苯基吡啶、1H
‑
吡唑或环己基吡啶，优选吲唑或苯基
‑
1H
‑
吡唑；
[0026]R3选自H、卤素、羟基、氰基、甲基、羟甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、环丙基、环戊基、环己基或C3‑8杂环烷基，优选H、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基或环丙基，当环B不存在时，R3与环A相连；
[0027]m、n各自独立地选自0至3的整数。
[0028]本专利技术同时提供了一种具有通式(I
’
)所示结构的化合物：
[0029][0030]其中，环B不存在或为含有0至3个N原子的五至六元不饱和环；
[0031]L1选自
‑
O(CR
a
R
b
)
n
、C1‑6亚烷基或C1‑6亚烯基；
[0032]R1选自任意被取代的酰胺基或磺酰胺基，所述的磺酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式(I)所示结构的化合物：其中，环A为五或六元杂环，所述杂环含有1
‑
3个选自N、O、S的杂原子，杂环中的C原子任选被0至3个C＝O取代；环B不存在或为含有0至3个N原子的五至六元不饱和环；L1选自
‑
O(CR
a
R
b
)
n
、C1‑6亚烷基或C1‑6亚烯基；R1选自任意被取代的酰胺基或磺酰胺基，所述的磺酰胺基中的S＝O可被S＝NR
c
取代；优选地，R1选自L2选自C1‑6亚烷基或
‑
NR
d
；R2选自吲唑、苯基
‑
1H
‑
吡唑、苯基吡啶、喹啉、异喹啉、3
‑
噻唑基吡啶、吡啶、1H
‑
吡唑或环己基吡啶；R3选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基，当环B不存在时，R3与环A相连；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
各种独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；所述烷基、亚烷基、亚烯基、烷氧基、环烷基或杂环烷基任选被0
‑
3个R4取代；R4选自H、卤素、氰基、羟基、硝基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；m、n各自独立地选自0
‑
3的整数。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：具有如下结构：具有如下结构：3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：具有通式(I
‑
4)所示结构，
环B不存在或为并联的含有0至3个N原子的五至六元芳环；其中的R
a
、R
b
分别独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基；R2选自吲唑、苯基
‑
1H
‑
吡唑、苯基吡啶、喹啉、异喹啉、3
‑
噻唑基吡啶、吡啶、1H
‑
吡唑或环己基吡啶；R3选自H、卤素、羟基、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑8环烷基或C3‑8杂环烷基，当环B不存在时，...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨欣，郑鹛，诸葛定娟，孔祥文，朱明睿，崔荣，殷建明，吕裕斌，
申请(专利权)人：杭州邦顺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：