雌激素受体调节剂化合物及其用途制造技术

本申请描述了具有雌激素受体调节活性或功能的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(I)结构且具有本申请所述取代基和结构特征。本申请还描述了包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。治疗雌激素受体相关性疾病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
雌激素受体调节剂化合物及其用途
[0001]本申请要求2020年8月28日向国家知识产权局提交的，专利申请号为202010886642.1，专利技术名称为“雌激素受体调节剂化合物及其用途”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术涉及雌激素受体调节剂化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或治疗雌激素受体相关性疾病中的用途。

技术介绍

[0003]雌激素(E2)及雌激素α受体(ERα)是乳腺癌发生发展的重要驱动因子。在乳腺癌患者中有超过2/3的患者表达ER转录因子，并且在大多数ER阳性患者中，即使经过早期的内分泌治疗后进展的肿瘤中，ER仍是一个关键的驱动因子，因此ER是乳腺癌治疗的一个主要靶点(Pharmacology&Therapeutics 186(2018)1
‑
24)。内分泌治疗的目的是降低ER活性，主要有三类，包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)，比如他莫昔芬(tamoxifen)，是ER的别构调节剂，同ER结合后抑制其转录活性；芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs),通过抑制雄激素转化为雌激素，减低体内雌激素水平；以及选择性雌激素受体下调剂，比如氟维司群(fulvestrant)，不仅作为ER的拮抗剂抑制其活性，还具有诱导ER蛋白降解的作用。虽然内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者的首选，但是约有30％的治疗后病人会发生复发，并且几乎所有的转移性乳腺癌患者都会产生耐药而发生进展。内分泌治疗产生耐药的机制主要有两类，一是集中在雌激素受体信号通路本身，包括编码雌激素受体的基因ESR1的激活突变，扩增，与其他基因的融合，雌激素受体共调节因子和下游控制细胞周期因子的失调等；另一类机制包括与雌激素受体信号通路有交叉反应的信号通路的激活，比如生长因子受体通路等(Oncol Ther，2017,5:17
–
29)。
[0004]氟维司群是首个也是唯一经临床批准用于他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进展后治疗ER阳性、转移性乳腺癌的绝经后患者的选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor downregulators,SERDs)类药物。此外，阿斯利康(参见专利申请WO2018077630A1)及基因泰克公司(参见专利申请WO2019245974A1)也公开了一系列结构新颖的SERDs类化合物及相应的医药用途。多项研究数据显示经氟维司群治疗的患者体内并未能完全实现ER的降解，不过也可能是氟维司群的剂量(最高只能达到500mg，主要是其药效动力学特征和肌内给药途径限制了其可给予患者的最高剂量)限制了其药效。因此，具有更高生物利用度、对ER的拮抗活性更高、并能在更大程度上的ER降解、以及可以用于雌激素水平较高的绝经前患者、方便的口服给药的SERDs类药物是临床上迫切需要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术涉及式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，
[0008]X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；
[0009]R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基或3
‑
6元杂环烷基氧基；
[0010]Het选自
[0011]R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C2‑
C8烯基；
[0012]或者，R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被R
a
取代；
[0013]W选自直链或支链形式的C1‑
C3亚烷基；
[0014]R5选自C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
[0015]R6选自H、C1‑
C6烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
[0016]R3选自H、CN、COOH、C(O)OR
b
、OC(O)R
b
、CONH2、C(O)NR
b
R
c
、SO2R
b
、SO2NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
杂芳基任选被1个或多个R
d
取代；
[0017]R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环烷基，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基或C3‑
C6杂环烷基任选被一个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；
[0018]环Q选自C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基，所述C6‑
C
10
芳基或5
‑
10元杂芳基任选被1个或多个R8取代；
[0019]R8选自F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、C(O)OR
b
、OC(O)R
b
、CONH2、C(O)NR
b
R
c
、NR
c
C(O)R
b
、SO2R
b
、SO2NR
b
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、3
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、3
‑
6元杂环烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基氧基或3
‑
6元杂环烷基氧基；Het选自R1、R2独立地选自氢、OH、F、Cl、Br、I、C1‑
C6烷基或C2‑
C8烯基；或者，R1、R2与其连接的碳原子共同形成C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被R
a
取代；W选自直链或支链形式的C1‑
C3亚烷基；R5选自C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；R6选自H、C1‑
C6烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C4炔基、C3‑
C6环烷基或3
‑
6元杂环烷基任选被1个或多个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、OH、OCH3和SO2CH3；R3选自H、CN、COOH、C(O)OR
b
、OC(O)R
b
、CONH2、C(O)NR
b
R
c
、SO2R
b
、SO2NR
b
R
c
、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
杂芳基，所述C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基、C3‑
C6杂环烷基、C6‑
C
10
芳基或C5‑
C
10
杂芳基任选被1个或多个R
d
取代；R4选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雁，杨圣伟，庞司林，唐锋，王峰，彭少平，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：