制备吲哚或吲唑化合物的方法技术

本发明专利技术涉及一种通过引入稳定的中间体来制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法。该方法解决了由常规的不稳定中间体造成的问题，从而减少杂质的产生，允许以出色的得率制备吲哚或吲唑化合物，并且稳定地适用于大规模生产。并且稳定地适用于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备吲哚或吲唑化合物的方法


[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月19日在韩国知识产权局提交的韩国专利申请号10
‑
2019
‑
0073018的利益，其公开内容整体通过参考并入本文。
[0003]

[0004]本专利技术涉及一种通过引入稳定的中间体来制备制药用吲哚或吲唑化合物的新方法。

技术介绍

[0005]由细胞坏死导致的典型疾病包括缺血(例如心肌梗塞、中风、肾梗塞)、神经变性和炎性疾病。细胞坏死是在病态情况下不受控制的意外的细胞死亡，并且正在进行关于发现和开发坏死抑制物质的研究，以便治疗缺血、神经变性和炎性疾病，并阐明细胞坏死的生物学和病理学原因。
[0006]从医学观点来看，吲哚衍生物具有用于抑制细胞坏死的非常有用的结构，关于这些结构的许多研究结果已被报道。代表性的实例包括例如报道了所述化合物具有葡萄糖激酶活性的PCT国际公开号WO2006/112549，报道了所述化合物可用作抗肿瘤剂和心血管系统产生的抑制剂的PCT国际公开号WO95/007276，以及报道了所述化合物可用作抗生素的PCT国际公开号WO2004/018428。此外，PCT国际公开号WO2009/025478报道了一种新的吲哚或吲唑衍生物结构，其可用于细胞坏死和坏死相关疾病的预防或治疗和改善作用。
[0007]其中，本专利技术涉及一种通过引入新的中间体来制备吲哚或吲唑化合物的方法，所述化合物对细胞坏死和坏死相关疾病表现出预防或治疗和改善作用。
[0008]常规情况下，由于在吲哚或吲唑化合物的合成过程中产生的中间体是不稳定的，因此产生许多杂质，得率降低，并且难以稳定地适用于规模放大。
[0009]因此，对于开发解决了由常规不稳定中间体造成的限制并引入更稳定的中间体的新的制备方法，存在着需求。
[0010][现有技术文献][0011][专利文献][0012]PCT国际公开WO2006/112549(2006年10月26日)
[0013]PCT国际公开WO1995/007276(1995年3月16日)
[0014]PCT国际公开WO2004/018428(2004年3月4日)
[0015]PCT国际公开WO2009/025478(2009年2月26日)

技术实现思路

[0016][技术问题][0017]本专利技术的一个方面提供了一种制备制药用吲哚或吲唑化合物的方法，所述方法通过引入更稳定的新的中间体以便减少杂质的产生，提高得率，并稳定地适用于规模放大。
[0018][技术解决方案][0019]根据本专利技术的一个方面，提供了一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体：
[0020][式1][0021][0022][式2][0023][0024]其中在上述式中，
[0025]n是1至3的整数，
[0026]m是0或1，
[0027]p是1至3的整数，
[0028]A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或表示任选地被羟基或氨基取代的C1‑
C4‑
烷基，
[0029]X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，
[0030]R1表示氢、C1‑
C6‑
烷基或
‑
(CH2)
r
NR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1‑
C3‑
烷基，前提是当X是N时R1是氢，
[0031]R2表示氢、卤素或C1‑
C6‑
烷氧基，或表示
‑
(CH2)
s
CO2R8、
‑
(CH2)
s
OR8、
‑
(CH2)
s
NR8R9、
‑
NHR
10
、
‑
N(H)S(O)2R8或
‑
NHC(O)R
10
，或者表示
‑
(CH2)
s
‑
杂环
‑
R
10
，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
6元环，其中s是0至3的整数，R8和R9如上所定义，并且R
10
表示氢、酮基、C1‑
C6‑
烷基羰基、C1‑
C6‑
烷氧基或C1‑
C6‑
烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5
‑
6元杂环，
[0032]R3表示氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基或苯基，或表示
‑
(CH2)
g
‑
杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5
‑
6元环，其中g是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，
[0033]R4表示
‑
YR
11
，其中Y是直接连键或表示
‑
(CR8R9)
e
Y
’‑
，其中e是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，
[0034]Y
’
选自
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
和
‑
C(O)O
‑
，R
11
选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基和
‑
(CH2)
t
B
‑
R
13
，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
6元杂环或表示C6‑
C
10
‑
芳基，R
13
表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基
‑
C1‑
C6‑
烷基，前提是当X是N时R4是氢或C1‑
C6‑
烷基，
[0035]R5表示氢、C1‑
C6‑
烷基、C3‑
C6‑
环烷基、杂环或杂环基
‑
C1‑
C6‑
烷基，其中所述杂环是含有1至3个选自N和O原子的杂原子的3
‑
8元环，前提是当X是N时R5是氢，
[0036]R6表示
‑
(CR8R9)
u
‑
Z
‑
D
‑
W
‑
R
14
，其中u是0至3的整数，Z表示直接连键或选自
‑
C(O)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备由下式2表示的化合物的方法，所述方法包括由下式1表示的化合物作为反应中间体：[式1][式2]其中在上述式中，n是1至3的整数，m是0或1，p是1至3的整数，A表示苯基，或表示各自含有1至3个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
元杂芳基或杂环，并任选地被R取代，其中R表示氢或表示任选地被羟基或氨基取代的C1‑
C4‑
烷基，X表示C或N，前提是当X是N时m是0，而当X是C时m是1，R1表示氢、C1‑
C6‑
烷基或
‑
(CH2)
r
NR8R9，其中r是2至5的整数，R8和R9各自独立地表示氢或C1‑
C3‑
烷基，前提是当X是N时R1是氢，R2表示氢、卤素或C1‑
C6‑
烷氧基，或表示
‑
(CH2)
s
CO2R8、
‑
(CH2)
s
OR8、
‑
(CH2)
s
NR8R9、
‑
NHR
10
、
‑
N(H)S(O)2R8或
‑
NHC(O)R
10
，或者表示
‑
(CH2)
s
‑
杂环
‑
R
10
，其中所述杂环组成部分是含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
6元环，其中s是0至3的整数，R8和R9如上所定义，并且R
10
表示氢、酮基、C1‑
C6‑
烷基羰基、C1‑
C6‑
烷氧基或C1‑
C6‑
烷基，或表示含有1或2个氮原子作为杂原子的5
‑
6元杂环，R3表示氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基或苯基，或表示
‑
(CH2)
g
‑
杂环，其中所述杂环是含有1或2个选自N和O原子的杂原子的5
‑
6元环，其中g是1至3的整数，前提是当X是N时R3是氢或苯基，R4表示
‑
YR
11
，其中Y是直接连键或表示
‑
(CR8R9)
e
Y
’‑
，其中e是0至3的整数，并且R8和R9与上文所定义的相同，Y
’
选自
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
和
‑
C(O)O
‑
，R
11
选自氢、卤素、C1‑
C6‑
烷基和
‑
(CH2)
t
B
‑
R
13
，t是0至3的整数，B表示含有1或2个选自N、O和S原子的杂原子的5
‑
6元杂环或表示C6‑
C
10
‑
芳基，R
13
表示氢、氰基、卤素、羟基、酮基、硫醇、羧基或羧基
‑
C1‑
C6‑

【专利技术属性】
技术研发人员：李相大，朴隘利，崔辅斘，金奉赞，
申请(专利权)人：株式会社LG化学，
类型：发明
国别省市：