一种控释片剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种控释片剂及其制备方法。该控释片剂包括片芯和包裹在所述片芯上的包衣，片芯包括含药层和复合在含药层上的助推层，包衣在含药层的一侧设置有释药孔，包衣为半透衣膜；含药层的原料包括原料药和辅料；含药层中，原料药的重量为含药层重量的25.0～50.0wt％；含药层中，辅料的原料中包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，该些成分的重量为含药层重量的0.0～10.0wt％。本发明专利技术中的控释片API在含药层中所占比例≥25wt％，减少了控释片的重量和尺寸，能够制得小尺寸的控释片，增加了患者吞服的顺应性，降低了体内肠梗阻发生的风险。梗阻发生的风险。梗阻发生的风险。

【技术实现步骤摘要】
一种控释片剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体涉及一种控释片剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]硝苯地平由德国拜耳公司在70年代首次开发上市，经多年的临床应用和深入研究，硝苯地平已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物之一。硝苯地平具有很强的光敏性，见光易降解。硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应，而且需要频繁给药，致使其难以满足患者的用药需求。因此，硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰，取而代之的是硝苯地平的长效缓控释制剂产品。
[0003]目前国内外已经开发研究出硝苯地平的多种缓控释剂型，市售的硝苯地平缓控释产品主要分为硝苯地平缓释片I和硝苯地平缓释片II。与硝苯地平普通制剂相比，硝苯地平缓释片I和硝苯地平缓释片II的药代动力学性能有了改善，其半衰期(t
1/2
)相对延长，血药浓度平稳性相对提高，峰谷现象有所减少，每日服药次数由3次减为2次。但距目前国际医学界对高血压的药物治疗主张(即采用长效降压药物，即1日只需服1次的药物，在达到平稳降压，减少血压波动性，有效控制高血压)还有一段距离。
[0004]硝苯地平控释片剂是采用ALZA公司特殊的双层渗透泵技术制成的一种新型的控释片剂，通过半透膜调控的推拉式渗透泵原理，使药物以零级速率释放。目前上市的硝苯地平控释片原研为德国拜耳公司开发的Adalat 和辉瑞公司的Procardia XL。其是渗透泵片剂中最著名的产品之一，其克服了硝苯地平普通缓释片的不足，药物在体内24小时零级释放，减少了体内血药浓度的峰谷现象，它一天服用一次的特点，也提高了病人服药的依从性。
[0005]目前，硝苯地平控释片助推层中吸水膨胀的促渗透聚合物主要包括聚氧乙烯、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等。其典型代表是聚氧乙烯。在已上市产品中，例如Adalat (拜新同)、XL(瑞易宁)，都是采用聚氧乙烯作为主要的功能性辅料。目前渗透泵片含药层和助推层颗粒的制备一般采用湿法制粒工艺，主要以聚氧乙烯为渗透性聚合物，存在一些固有的缺点：(1)使用无水乙醇等有机溶剂进行湿法制粒，挥发性的有机溶剂易燃易爆，操作危险性较高，必须在防爆车间生产，防爆车间建造成本较高，且易造成有机溶剂残留量较高；(2)使用水溶液进行湿法制粒，在湿法制粒过程中聚氧乙烯的干燥温度通常不宜超过40℃，若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间，对制剂的质量及释放造成不良影响。例如：
[0006]①
中国专利申请201110049292.4的硝苯地平控释片的含药层和助推层制备，均采用10wt％的聚维酮K30的乙醇溶液进行湿法制粒；
[0007]②
中国专利申请201110035307.1的硝苯地平控释片的含药层和助推层制备，均采用10wt％的聚维酮K30的70wt％乙醇溶液进行湿法制粒；
[0008]③
中国专利申请200610113984.X的硝苯地平控释片的含药层和助推层制制备，均
采用不低于40wt％的乙醇溶液进行湿法制粒；
[0009]④
中国专利申请201210380945.1的硝苯地平控释片的制备，含药层采用聚山梨酯80的水溶液于流化床中湿法制粒，助推层采用纯化水于流化床中湿法制粒；
[0010]⑤
中国专利申请201210249011.4的硝苯地平控释片的制备，含药层采用水混悬液湿法制粒，助推层采用纯化水湿法制粒；
[0011]⑥
中国专利申请201010185030.6硝苯地平控释片在片芯和控释膜之间需要一层隔离衣层，含药层和助推层均采用95wt％乙醇
‑
水溶液进行湿法制粒；
[0012]⑦
中国专利申请200910130968.5的硝苯地平控释片的含药层制备，将硝苯地平分散于聚维酮K30的水溶液，通过喷雾干燥方式制备含药复合物，再与其他辅料混合后进行干法制粒。助推层通过粉末直接压片；
[0013]⑧
中国专利申请201510924330.4的硝苯地平控释的含药层和助推层制粒采用粉末混合后直接压片。
[0014]目前，硝苯地平控释片主要以聚氧乙烯为吸水膨胀的促渗透聚合物还有以下固有缺点：(1)聚氧乙烯的玻璃化温度较低(65℃～67℃)，热稳定性差，在制备过程中以及储存中带来不稳定。(2)高速压片过程中，冲模反复使用后产生热量，易导致压片过程中出现粘冲等不利现象；因此，需要特殊的降温设施控制冲模的温度或者降低压片速度；(3)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均较慢，药物释放的时滞较长；(4)聚氧乙烯在高温及氧化条件下，均易发生降解，分子量下降，导致溶液粘度下降，这会在一定程度上影响控释片的释放，使释放速率变异度增加和活性成分残留量增大。因此，以聚氧乙烯为载体的片剂的储存温度不宜过高，储存过程中需要良好的温度控制。
[0015]目前，硝苯地平控释片的控释膜包衣工艺主要采用有机溶剂包衣法。包衣液是以有机溶剂作为介质，多采用包衣锅进行喷雾包衣。其优点是易于成膜，但是，由于现有大部分硝苯地平控释片的包衣增重均较大，很难做到片芯的10wt％以下，因此需要使用大量的有机溶剂，例如丙酮、乙醇、氯仿等，挥发性的有机溶剂易燃易爆，操作危险性较高，必须在防爆车间生产，防爆车间建造成本较高。大量有机溶剂挥发至空气中造成污染，对环境和操作人员的身体造成危害，必须安装回收装置，回收装置成本较高。例如：
[0016]①
中国专利申请200610113984.X的硝苯地平控释的控释包衣包增20wt％以上；
[0017]②
中国专利申请200910130968.5的硝苯地平控释的控释包衣包增21wt％；
[0018]③
中国专利申请201210249011.4的硝苯地平控释的控释包衣包增13wt％；
[0019]④
中国专利申请201110049292.4的硝苯地平控释的控释包衣包增16wt％；
[0020]⑤
中国专利申请201510924330.4的硝苯地平控释的控释包衣包增10wt％
‑
20wt％。
[0021]目前，硝苯地平控释片的控释膜包衣后需要干燥过程，将控释膜老化，减少溶剂残留的同时，使产品在存储过程中的释放速率不产生大的变化。例如，中国专利申请201810234450.5硝苯地平控释片的半透膜包衣后的产品需要在45℃下老化24小时。
[0022]目前，硝苯地平控释片中原料药(API)占含药层的比例不高，因为随着API比例的增加，含药层的水化变的困难，药物释放的阻力增加，对控释膜的机械强度要求很高，释放过程中容易破裂。
[0023]此外，硝苯地平控释片具有在体内不崩解，最终随粪便以原形药片形式排出体外
的特点，对于大规格的硝苯地平控释片(30mg、60m、90mg规格)，尺寸较大，患者吞服顺应性较差，对肠道狭窄的患本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种控释片剂，其特征在于，其包括片芯和包裹在所述片芯上的包衣，所述片芯包括含药层和复合在所述含药层上的助推层，所述包衣在所述含药层的一侧设置有释药孔，所述包衣为半透衣膜；所述含药层的原料包括原料药和辅料；所述含药层中，所述原料药为硝苯地平、托法替布或其药学上可接受的盐；所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～50.0wt％；所述含药层中，所述辅料的原料中包括辅料A，所述辅料A为泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸聚烃氧酯和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或多种，例如泊洛沙姆；所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～10.0wt％。2.如权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层中，所述托法替布药学上可接受的盐为枸橼酸托法替布；和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，例如30.0wt％、35.0wt％、40.0wt％或45.0wt％；和/或，所述含药层中，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～10.0wt％，优选为3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、4.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；当所述辅料A为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆的重量优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的25.0～30.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的0.0～5.0wt％；和/或，所述含药层中，所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～10.0wt％；其中，所述辅料A的重量优选为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，例如3.0wt％、5.0wt％、7.0wt％或9.0wt％；和/或，所述含药层中，所述辅料的重量为所述含药层重量的50.0～75.0wt％，例如60.0wt％、65.0wt％或70.0wt％；和/或，所述含药层中，所述辅料的原料中还包含填充剂、药物载体、抗粘剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种。3.如权利要求2所述的控释片，其特征在于，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含填充剂时，所述的填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇和微晶纤维素的一种或多种，例如甘露醇；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含填充剂时，所述的填充剂的含量为所述含药层重量的0～52.0wt％，例如2.0～34.0wt％，再例如2.0wt％、4.0wt％、6.0wt％、9wt％、14.0wt％、16wt％、19wt％、29.0wt％或34.0wt％；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含药物载体时，所述的药物载体选自聚维酮、共聚维酮、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素和海藻酸钠中的一种或多种，例如羟丙纤维素；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含药物载体时，所述的药物载体的含量为所述含药层重量的20.0～72.0wt％，例如30.0～50.0wt％，再例如30.0wt％、40.0wt％或50.0wt％；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含抗粘剂时，所述的抗粘剂为胶状二氧化硅和/或滑石粉；
和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含抗粘剂时，所述的抗粘剂的含量为所述含药层中重量的0～7.0wt％；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含润滑剂时，所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含润滑剂时，所述的润滑剂的含量为所述含药层重量的0～2.0wt％，例如1.0wt％；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含着色剂时，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红；和/或，当所述含药层中所述辅料的原料中还包含着色剂时，所述的着色剂的含量为所述含药层重量的0～2.0wt％；和/或，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，所述辅料A 0.0～5.0wt％，药物载体20.0～72.0wt％，填充剂0～52.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比；或者，所述含药层的组成为：原料药30.0～50.0wt％，所述辅料A 3.0～10.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，填充剂4～34.0wt％，抗粘剂0～7.0wt％，着色剂0～2.0wt％，润滑剂0～2.0wt％，百分比是指各成分的重量占所述含药层重量的百分比。4.如权利要求3所述的控释片，其特征在于，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％；或者，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素和甘露醇时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％；或者，当所述含药层的辅料中包含羟丙纤维素、甘露醇和硬脂酸镁时，所述含药层中：所述原料药的重量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述辅料A的重量为所述含药层重量的3.0～9.0wt％，所述的羟丙纤维素的含量为所述含药层重量的30.0～50.0wt％，所述的甘露醇的含量为所述含药层重量的2.0～34.0wt％，所述的硬脂酸镁的含量为所述含药层重量的1～2.0wt％。5.如权利要求1所述的控释片，其特征在于，所述含药层重量和所述助推层的重量的比值为1:0.3～1:2，例如1:0.38、1:0.44、1:0.46、1:0.5、1:0.58或1:0.93；和/或，所述的助推层的原料包括膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂中的一种或多种，例如膨胀剂、渗透压促进剂、润滑剂和着色剂。6.如权利要求5所述的控释片，其特征在于，当所述助推层的原料中还包含膨胀剂时，所述的膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波姆、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，例如羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠和卡帕卡拉胶中的一种或多种，再例如“羟丙纤维素和羧甲基纤维素钠”、“羟丙纤维素和黄原胶”、“羟丙纤维素和海藻酸钠”或“羟丙纤维素和卡帕卡拉胶”；
和/或，当所述助推层的原料中还包含膨胀剂时，所述的膨胀剂的含量为所述助推层重量的20.0～95.0wt％，例如20.0wt％、49.0wt％、59.0wt％、65wt％、69.0wt％或79.0wt％，再例如30～95wt％；和/或，当所述助推层的原料中还包含渗透压促进剂时，所述的渗透压促进剂选自氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠、硫酸镁、抗坏血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和蔗糖中的一种或多种，例如氯化钠、甘露醇、山梨醇和蔗糖中的一种或多种，再例如甘露醇和/或山梨醇；和/或，当所述助推层的原料中还包含渗透压促进剂时，所述渗透压促进剂的含量为所述助推层重量的5.0～70.0wt％，例如10.0～30.0wt％，再例如10.0wt％、20.0wt％、30.0wt％或34wt％；和/或，当所述助推层的原料中还包含润滑剂时，所述的助推层中的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇和硬脂富马酸钠的一种或多种，例如硬脂酸镁；和/或，当所述助推层的原料中还包含润滑剂时，所述的助推层中的润滑剂的含量为所述助推层重量的0～3wt％，例如0.5wt％；和/或，当所述助推层的原料中还包含着色剂时，所述的助推层中的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄、氧化铁紫和氧化铁黑的一种或多种，例如氧化铁红；和/或，当所述助推层的原料中还包含着色剂时，所述的助推层中的着色剂的含量为所述助推层重量的0～2wt％，例如0.5wt％；和/或，所述助推层的组成为：膨胀剂30.0～95.0wt％，渗透压促进剂5.0～70.0wt％，润滑剂0～3.0wt％，着色剂0～2wt％，百分比是指各成分的重量占所述助推层重量的百分比；或者，所述控释片剂中，所述含药层的组成为：原料药25.0～30.0wt％，药物载体30.0～50.0wt％，辅料A 0～5.00wt％，填充剂19.0～34.0wt％，润滑剂0.00～2.00wt％；所述助推层的组成为：膨胀剂65.0～69.0wt％，渗透压促进剂30.0～34.0wt％，着色剂0.00～2.00wt％，润滑剂0.00～...

【专利技术属性】
技术研发人员：董良昶，陈溪山，郝佳宁，焦艳，张丹勇，郑钊铖，
申请(专利权)人：上海汉都医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：