治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物制造技术

本申请涉及用于治疗人免疫缺陷病毒感染的治疗组合物。具体地，本申请提供了一种固体口服剂型，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物
[0001]本申请为国际申请PCT/US2016/060989进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201680065167.3，申请日为2016年11月8日，专利技术名称为“治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物”)的分案申请。


[0002]提供了适用于治疗病毒感染例如HIV的药物制剂，特别是包含式I化合物、恩曲他滨和替诺福韦艾拉酚胺的固体口服剂型。

技术介绍

[0003]人免疫缺陷病毒1型(HIV
‑
1)感染是具有重大公共卫生意义的威胁生命和严重的疾病，全世界约有3500万人受到感染(联合国艾滋病规划署(UNAIDS))。全球报告：联合国艾滋病规划署2013年全球艾滋病流行报告)。治疗HIV
‑
1感染的护理标准使用联合抗逆转录病毒疗法(ART)将病毒复制抑制到低于可检测的限度，增加CD4细胞计数并停止疾病进展。
[0004]还需要药物来服务治疗选择有限的人群(例如儿童、妇女和老年人)。在某些情况下，这些人群可能难以维持治疗，因为一旦将它们配制成多药物组合物后的药丸负担(每天服用的药丸数量，以及药丸的不同组合)或药丸本身尺寸。例如，目前没有针对非常年幼的儿童(例如，年龄小于12岁)每天一次施用(即QD)的固定剂量组合。
[0005]抗逆转录病毒疗法的目标是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生与公众服务部公布的治疗指南规定，实现病毒抑制需要使用联合疗法，即至少两种或更多种药物类别的几种药物。另外，当患者需要其他医疗病症的治疗(例如二甲双胍，利福平，HCV抗病毒剂，激素避孕药等)时，关于治疗HIV感染患者的决定是复杂的。由于护理标准要求使用多种不同的药物来抑制HIV，以及治疗患者可能正在经历的其他病症，所以药物相互作用的可能性是选择药物治疗方案的标准。因此，需要使药物
‑
药物相互作用(例如，影响转运蛋白(例如OCT
‑
2)或激活受体(例如PXR)的那些)的可能性降低的抗逆转录病毒疗法。

技术实现思路

[0006]本文中的所有组合物和口服剂型包含式I化合物，(2R,5S,13aR)
‑8‑
羟基
‑
7,9
‑
二氧代
‑
N
‑
(2,4,6
‑
三氟苄基)
‑
2,3,4,5,7,9,13,13a
‑
八氢
‑
2,5
‑
亚甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]氧氮杂环庚烷
‑
10
‑
甲酰胺，具有以下结构：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐。
[0009]在某些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐是式II化合物，(2R,5S,
13aR)
‑
7,9
‑
二氧代
‑
10
‑
((2,4,6
‑
三氟苄基)氨基甲酰基)
‑
2,3,4,5,7,9,13,13a
‑
八氢
‑
2,5
‑
亚甲基吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1
‑
b][1,3]氧氮杂环庚烷
‑8‑
钠盐，其具有以下结构：
[0010][0011]专利技术人成功地配制了含有式I化合物、替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的口服剂型。该口服剂型适用于医药，特别是用于治疗病毒感染如HIV。
[0012]在一个方面，提供了包含式I化合物或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐的固体口服剂型。在某些实施方案中，剂型包含50mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨。例如，在某些实施方案中，剂型包含50mg作为其药学上可接受的盐的式I化合物、25mg作为其药学上可接受的盐的替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨。在某些实施方案中，剂型包含52mg式II化合物、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨。
[0013]另一方面，提供了包含75mg作为其药学上可接受的盐的式I化合物、25mg作为其药学上可接受的盐的替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨的固体口服剂型。在某些实施方案中，提供了包含75mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨的固体口服剂型。在某些实施方案中，提供了包含78mg式II化合物、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨的固体口服剂型。
[0014]专利技术人已经发现，可以配制药学上可接受的(即药理学有效的和物理上可接受的)固体口服剂型，同时减少获得可接受的药代动力学特征所必需的赋形剂的总量。因此，在一个方面，提供了固体口服剂型，其包含50mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中剂型具有小于850mg(例如小于800mg或小于730mg或小于700mg)的总重量。
[0015]另一方面，提供了固体口服剂型，其包含75mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中所述剂型具有小于850mg(例如小于800mg或小于700mg)的总重量。
[0016]另一方面，提供了包含50mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的包衣片剂。
[0017]另一方面，提供了包含75mg式I化合物或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐的包衣片剂。
[0018]另一方面，提供了包含52mg式II化合物、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨的片剂。
[0019]另一方面，提供了包含78mg式II化合物、28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨的片剂。
[0020]另一方面，提供了片剂，其包含(a)50mg式I化合物或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的
盐，其中(a)和(b)是分离的，并且其中片剂具有小于约1.5g(例如小于约1g)的总重量。通常，(a)和(b)存在于多层片剂中的不同层中。
[0021]另一方面，提供了片剂，其包含(a)75mg式I化合物或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是分离的，并且其中片剂具有小于约1.5g(例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.固体口服剂型，其包含式I化合物：或其药学上可接受的盐、替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐以及恩曲他滨或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含作为其药学上可接受的盐形式的50mg式I化合物、作为其药学上可接受的盐形式的25mg替诺福韦艾拉酚胺和200mg恩曲他滨。3.根据权利要求1或2所述的固体口服剂型，其中所述剂型包含52mg式I化合物的钠盐和28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐。4.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型具有小于约800mg的总重量。5.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型具有小于约730mg的总重量。6.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型，其中所述剂型是片剂。7.包衣片剂，其包含50mg式I化合物：或其药学上可接受的盐、25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐以及包衣。8.片剂，其包含52mg式II化合物28mg替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐。9.片剂，其包含(a)50mg式I化合物：
或其药学上可接受的盐、(b)25mg替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)200mg恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中(a)和(b)是分离的，并且其中片剂总重量小于约1g。10.根据权利要求9所述的片剂，其中(a)和(b)在多层片剂中的分离的层内。11.一种片剂，其包含6.5
‑
11.0％w/w的式I化合物：或其药学上可接受的盐、3.0
‑
4.5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和25
‑
30％w/w的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中重量百分比表示整个片剂的比例。12.一种片剂，其包含7.0
‑
11.0％w/w的式II化合物：3.5
‑
4.1％w/w替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和25
‑
30％w/w恩曲他滨，其中重量百分比表示整个片剂的比例。13.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂不含乳糖、交聚维酮和/或硬脂酰富马酸钠。14.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。15.根据前述权利要求中任一项所述的片剂，其中所述片剂还包含交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和/或微晶纤维素。16.一种多层片剂，其包含(a)式I化合物：或其药学上可接受的盐、(b)替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和(c)恩曲他滨或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的多层片剂，其中每个层含有(a)、(b)和(c)中的至少一种。18.根据权利要求16或17所述的片剂，其中所述片剂包含(a)包含式I化合物或其药学上可接受的盐的第一层，(b)包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐的第二层，和(c)还包含恩曲他滨或其药学上可接受的盐。19.根据权利要求18所述的片剂，其中(a)第一层基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和/或(b)第二层基本上不含式I化合物或其药学上可接受的盐。20.根据权利要求18或19所述的片剂，其中(a)第一层包含式I化合物或其药学上可接受的盐，并且基本上不含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐，和(b)第二层包含替诺福韦艾拉酚胺或其药学上可接受的盐和恩曲他滨或其药学上可接受的盐，并且基本上不含式I化合物或其药学上可接受的盐。21.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式I化合物或其药学上可接受的盐的层不含乳糖、交聚维酮和/或硬脂酰富马酸钠。22.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式I化合物或其药学上可接受的盐的层包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁。23.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中含有式I化合物或其药学上可接受的盐的层包含交联羧甲基纤维素钠和/或硬脂酸镁和/或微晶纤维素。24.根据权利要求16
‑
20中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含6.5
‑
11.0％w/w的式I化合物或其药学上可接受的盐，3.0
‑
4.5％w/w的替诺福韦艾拉酚胺或药学上可接受的盐和25
‑
30％w/w的恩曲他滨或其药学上可接受的盐，其中重量百分比表示整个片剂的比例。25.根据权利要求16
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20中任一项所述的片剂，其中所述片剂包含7.0
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11.0％w/w的式I化合物的钠盐、3.5
‑
4.1％w/w替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐和25
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30％w/w恩曲他滨，其中重量百分比表示整个片剂的比例。26.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂包含小于约15％的式I化合物或其药学上可接受的盐。27.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中所述片剂包含小于约11％的式I化合物或其药学上可接受的盐。28.根据前述权利要求中任一项所述的固体口服剂型或片剂，其中使用USP装置II在333mL的禁食模拟肠液中、pH 6.5、在37℃和100rpm的桨速下测量，所述片剂在约20分钟内释...

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：