活性药物成分的控释系统及其制备方法技术方案

一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型及其制备方法，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台。所述控释平台为一种药物组合物，包括片芯和包衣膜，所述滞留平台将控释平台保护在口腔中。所述控释剂型的操作步骤如下：将所述控释平台置于所述滞留平台中，将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上，保持4‑24小时后取出控释剂型，更换新的控释平台，重新将所述滞留平台固定于口腔中相吻合的牙齿上，使之持续稳定释放药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活性药物成分的控释系统及其制备方法本申请要求申请日为2018年5月23日的中国专利申请CN201810503654.4的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
本专利技术涉及生物制药及医疗器械领域，具体涉及一种活性药物成分的控释系统及其制备方法。
技术介绍
许多活性药物成分(activepharmaceuticalingredient,APIs)，包括左旋多巴(Levodopa,LD)、卡比多巴(Carbidopa,CD)、巴氯芬、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、二甲双胍、加巴喷丁等，其吸收窗口限制在上胃肠道。将这些APIs掺入常规的缓释剂量中不仅会导致生物利用度降低，而且会导致不能实现延长的治疗覆盖。因此，在现有技术中已经揭示了许多技术来延长其在胃中的滞留时间。这些技术是：扩张(USP4,735,804、5,002,772和6,685,962)、膨胀(USP4,434,153、5,750,585、5,972,389、6,120,803、6,660,300B1、US2007/0196396A1和USP9,439,851)、漂浮(USP4,167,558、5,232,704和6,261,601)、筏形成(USP4,140,760和5,068,109)、下沉(USP4,193,985和4,900,557)和黏膜黏附(USP6,207,197和US2005/030552)等。上述技术的成功非常有限，特别是当使用这些技术的口服剂型在空腹状态下给药时。因此，需要一种新的控释系统，其能够提供对这些活性药物成分的长时间暴露，且它们的吸收窗口被限制在上胃肠道。这些活性药物成分之一是左旋多巴，用于治疗帕金森氏病。帕金森氏病是一种进行性疾病，它是由于大脑中产生多巴胺的细胞丧失而导致的。多巴胺是一种天然存在于大脑和脊髓中的物质。多巴胺帮助大脑中的神经细胞正确控制运动功能。随着大脑中多巴胺水平的降低，帕金森氏症(Parkinson’sdisease,PD)的症状出现了，例如肌肉僵硬、运动缓慢以及难以保持平衡。多巴胺不能穿透血脑屏障(Blood-BrainBarrier,BBB)，这是其口服剂型不起作用的原因。左旋多巴是多巴胺的前体，它可以通过BBB并在脑组织中转化为多巴胺。左旋多巴疗法仍然是治疗帕金森病的“金标准”，几乎所有PD患者在疾病的某个阶段都接受LD治疗。然而，大多数左旋多巴在到达大脑之前脱羧成多巴胺。因此，LD通常与脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼一起给药以防止外周多巴胺的形成。LD/CD治疗可增加脑内多巴胺的含量，减轻帕金森病症状。尽管口服LD药物，患者通常发展为波动形式——所谓的“开-关”现象-和非自主运动(运动障碍)(FahnS.Thespectrumoflevodopa-induceddyskinesias.AnnNeurol2000；47[suppl1]:2-11和GolbeLI.Young-onsetParkinson’sdisease:aclinicalreview.Neurology1991；41:168-73.)的运动并发症。这种波动的原因可能是由于LD半衰期短，导致对纹状体突触后多巴胺受体的非生理性、脉冲刺激。此外，随着PD的进展，治疗窗口变窄，这意味着晚期PD患者更容易发生运动冻结(akinasia)和运动障碍。理论上，缓释口服剂型可以提供稳定的LD血浆浓度以延长治疗覆盖时间，从而缓解“开-关”现象。然而在实际上，由于LD在远端胃肠道的吸收受到限制，因此开发一种缓释LD剂型是一个巨大的挑战。剂型在近端胃肠道的停留时间约为3-4小时。释放超过3-4小时的任何量的LD都不会被吸收并最终进入粪便中。美国专利9086079、908608、8,557,283、8,454,998和8,377,474公开了使用有机酸延长LD吸收时间，从而得到吸收持续时间约为4-5小时的缓释剂型。使用这些专利保护的制剂的产品如Rytary，其适用于早期及中期帕金森病的治疗。晚期帕金森病患者的治疗仍然是一个医疗挑战。脑深部电刺激(DBS)(MarconiR,LandiA,ValzaniaF.SubthalamicnucleusstimulationinParkinson’sdisease.NeurolSci2008；29Suppl5:S389-91)和持续肠LD十二指肠灌注(DUOPA)是目前治疗口服剂型治疗效果不理想的晚期PD患者的方法。由于DBS涉及脑外科手术，这种治疗是非常侵入性的，通常使大多数患者望而却步。此外，DBS还具有神经精神副作用的风险(VoonV,KubuC,KrackPetal.Deepbrainstimulation:neuropsychologicalandneuropsychiatricissues.MovDisord2006；21[Suppl.14]:S305-27)。DUOPA包括凝胶制剂，该凝胶制剂通过管道用泵全天直接给药到上小肠中。持续小肠LD输注到十二指肠可在16小时内维持一致的LD血浆水平，提供多巴胺受体的更持续刺激，从而减少与由当前口服药物产生的脉冲多巴胺刺激相关的运动和非运动并发症(Nyholm,D.,Odin,P.,Johansson,A.,Chatamra,K.,Locke,C.,Freeman,S.,etal；Stablelevodopaplasmalevelswithjejunalinfusionoflevodopa-carbidopaintestinalgelinadvancedParkinson'sdiseasepatients[abstract].MovementDisorders2012；27Suppl1:410)。然而，DUOPA疗法是有极大创伤的。需要外科手术或经皮内窥镜胃造口术来将小管放置到十二指肠(HealthCanadaFactSheetforDUODOPA)。对于一些患者而言，随身的泵可能是累赘。还可能发生其它问题，包括偶发性管堵塞、内管移位、管连接处的泄漏和局部感染。另外，DUOPA凝胶配方不稳定；它必须储存在冰箱(2℃-8℃)中，以使已知具有基因毒性和可能致癌的降解产物-肼减至最小。即使在冷藏条件下，产品的保质期仍然很短，只有15周(DUODOPAPrescriptionInsert)。最后，高成本可能是限制因素。用DUOPA治疗费用昂贵，并且需要由神经科医生、胃肠科医生、护士组成的专家团队以及对外联系人员来配合患者的护理。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是克服了当前的控释型药物不能提供长时、稳定的活性药物成分血浆曲线；且在控速膜的包衣过程中避免醋酸纤维素析出，从而解决包衣不均匀，释药不稳的缺陷，提供了一种活性药物成分的控释系统及其制备方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案之一为：一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台；所述控释平台(ExtendedReleasePlatform，ERP)为一种药物组合物，其包括片芯和包衣膜，所述片芯包含含药层，所述的包衣膜含醋酸纤维素和共聚维酮，所述醋酸纤维素的重量为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型，其特征在于，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台；/n所述控释平台为一种药物组合物，其包括片芯和包衣膜，所述片芯包含含药层，其特征在于，所述的包衣膜含醋酸纤维素和共聚维酮，所述醋酸纤维素的重量为所述包衣膜重量的50～70％；所述共聚维酮的重量为所述包衣膜重量的30～50％；/n所述滞留平台的作用为将控释平台保持在口腔中，所述滞留平台其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在滞留平台内。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180523 CN 2018105036544一种吸收窗在上胃肠道的控释剂型，其特征在于，所述控释剂型包括控释平台和滞留平台；
所述控释平台为一种药物组合物，其包括片芯和包衣膜，所述片芯包含含药层，其特征在于，所述的包衣膜含醋酸纤维素和共聚维酮，所述醋酸纤维素的重量为所述包衣膜重量的50～70％；所述共聚维酮的重量为所述包衣膜重量的30～50％；
所述滞留平台的作用为将控释平台保持在口腔中，所述滞留平台其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在滞留平台内。


如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，所述的滞留平台包括个性化定制的滞留组件和药物固定组件，所述药物固定组件能够固定所述控释平台，所述个性化定制的滞留组件能将所述药物固定组件维持在口腔中。


如权利要求2所述的控释剂型，其特征在于，所述药物固定组件为一个或者多个储存器。


如权利要求3所述的控释剂型，其特征在于，所述储存器为网篮结构，和/或；所述储存器横截面的形状为多边形、圆形闭环或者圆形开环，或者其组合。


如权利要求4所述的控释剂型，其特征在于，所述储存器其至少有一端连接有一盖体，能使控释平台滞留在储存器内；优选地，所述盖体是条状物。


如权利要求2所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件可以与口腔内任意一个或者多个牙齿相吻合；优选下颌恒牙；更优选下颌磨牙；最优选下颌第二磨牙及其前后磨牙。


如权利要求6所述的控释剂型，其特征在于，所述滞留组件可以个性化定制以吻合包裹、卡入或插入整个上颌牙或者整个下颌恒牙；优选包裹、卡入或插入下颌恒牙；更优选地，包裹下颌磨牙；最优选地，包裹、卡入或插入下颌第二磨牙及其相邻的第一磨牙和第二双尖牙的部分。


如权利要求1-7所述的控释剂型的制备方法，其特征在于，所述滞留平台的制备方法包括3D打印、注射成型或印模成型；优选地，所述滞留平台由一种或多种口腔用稳定性材料制备而得，所述口腔用稳定性材料包括口腔稳定性金属和热塑性弹性体；更优选地，所述口腔稳定性金属包括牙科用钛、不锈钢、镍铬合金、钴铬合金、钴铬钼合金或贵金属，所述热塑性弹性体包括聚己内酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅聚合物、聚酯、聚(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯)、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚(苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯)或以上任意两种或多种的共聚物，或其物理组合。


如权利要求1所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述含药层含活性药物成分和辅料，所述活性药物成分为左旋多巴、卡比多巴、巴氯芬、阿昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、二甲双胍和加巴喷丁中的一种或多种。


如权利要求9所述的控释剂型，其特征在于，所述活性药物成分含左旋多巴和/或卡比多巴；和/或，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂、防腐剂、调味剂、酸味剂和抗氧化剂中的一种或多种；优选地，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂中的一种或多种；更优选地，所述辅料为填充剂、渗透剂、亲水性聚合物、粘合剂、润滑剂和防腐剂；
优选地，当所述药物活性成分含左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为20～70％；当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～20％但不为0％；所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
更优选地，当所述药物活性成分含左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为30～50％；当所述活性成分含卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为1～10％；所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。


如权利要求10所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中：
当所述辅料含填充剂时，所述填充剂为微晶纤维素、羟丙基纤维素和甘露醇中的一种或多种，所述填充剂的重量百分比为0～50％但不为0％；
和/或，当所述辅料含渗透剂时，所述的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为0～50％但不为0％；
和/或，当所述的辅料含亲水聚合物时，所述亲水性聚合物为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素中的一种或多种，所述亲水性聚合物的重量百分比为0～50％但不为0％；
和/或，当所述的辅料含酸味剂时，所述的酸味剂为柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸酸钾、苹果酸、富马酸、乳酸、磷酸、和酒石酸中的一种或多种，所述酸味剂的重量百分比为0～10％但不为0％；
所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。


如权利要求9-11任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述片芯还包括渗透推送层，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂和粘合剂；优选地，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂和润滑剂；更优选地，所述渗透推送层包含亲水聚合物、渗透剂、粘合剂、润滑剂和着色剂。


如权利要求12所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述渗透推送层中的亲水聚合物为κ-角叉菜胶、羧甲基纤维素钠或聚环氧乙烷，所述亲水聚合物的分子量为75,000～7,500,000，所述亲水聚合物的重量百分比为25～85％；
和/或，所述渗透推送层中的渗透剂为硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种，所述渗透剂的重量百分比为5～65％；
和/或，当所述渗透推送层含粘合剂时，所述的粘合剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和明胶中的一种或多种，所述粘合剂的重量百分比为3～20％；
和/或，当所述渗透推送层含润滑剂时，所述的润滑剂为硬脂酸镁、富马酸硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅中的一种或多种，所述润滑剂的重量百分比为0～2％但不为0％；
和/或，当所述渗透推送层含着色剂时，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种，所述着色剂的重量百分比为0～5％但不为0％；
所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。


如权利要求12所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述渗透推送层包含羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁；或包含羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁；
优选地，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF；
更优选所述所述渗透推送层含25～85％重量百分比的羧甲基纤维素钠、5～65％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的聚维酮或羟丙基纤维素、0～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％重量百分比的硬脂酸镁；
进一步更优选地，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0～39.0％重量百分比的山梨醇、3～20％重量百分比的聚维酮或10％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5～5％重量百分比的氧化铁红和0.5～2％重量百分比的硬脂酸镁；
最优选地，所述渗透推送层含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、39.0％重量百分比的山梨醇、5.0％重量百分比的聚维酮、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；或含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的聚维酮、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；或含55％重量百分比的羧甲基纤维素钠、34.0％重量百分比的山梨醇、10.0％重量百分比的羟丙基纤维素、0.5％重量百分比的氧化铁红和0.5％重量百分比的硬脂酸镁；所述重量百分比为各组分的重量占所述渗透推送层的重量的百分比。


如权利要求9-14任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜外还有一层含药速释外包衣。


如权利要求15所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述含药速释外包衣包括活性药物成分和辅料，所述活性药物成分含左旋多巴和/或卡比多巴，所述辅料为羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精中的一种或多种。


如权利要求16所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，当所述活性药物成分为左旋多巴时，所述左旋多巴的重量百分比为0～75％但不为0％，优选23.78～75％；和/或，当所述活性药物成分为卡比多巴时，所述卡比多巴的重量百分比为0～93％但不为0％，优选26.85～93％；和/或，当所述外包衣的辅料含羟丙基纤维素时，所述羟丙基纤维素的重量百分比为2～20％，优选10％；和/或，当所述外包衣的辅料含阿斯巴甜时，所述阿巴斯甜的重量百分比为0～5％，优选0.9～5％；和/或，当所述外包衣的辅料含薄荷香精时，所述薄荷香精的重量百分比为0～5％，优选0.1％；所述重量百分比为各组分在外包衣中的重量百分比。


如权利要求9-17任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜的重量不小于片芯重量的2.0％；所述包衣膜上有一至多个孔口，所述孔口直径优选0.5mm-1.0mm更优选0.5mm、0.75mm和1.0mm；优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0～15.0％；更优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的4.0～8.0％。


如权利要求18所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述药物组合物由含药层和包衣膜组成；由含药层、渗透推送层和包衣膜组成；或由含药层、渗透推送层、包衣膜和外包衣组成；
优选地，所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成；或由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成；或由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成；或由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成；或由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成；或由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成；
所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成；或由羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成；优选地，所述羧甲基纤维素钠为羧甲基纤维素钠7H4XF或9H4XF；
和/或，所述外包衣由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、阿斯巴甜和薄荷香精组成；或由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成；或由卡比多巴、羟丙基纤维素和阿斯巴甜组成；或由左旋多巴、羟丙基纤维素和薄荷香精组成。


如权利要求19所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、甘露醇、柠檬酸、羟丙基甲基纤维素钠和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％、所述微晶纤维素的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为18.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％、所述羟丙基甲基纤维素钠的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为38％、所述微晶纤维素的重量百分比为50％、所述羟丙基甲基纤维素的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为19.5％、所述卡比多巴的重量百分比为20％、所述甘露醇的重量百分比为50％、所述柠檬酸的重量百分比为10％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和硬脂酸镁组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％，以及所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、柠檬酸和聚维酮K30组成时，所述左旋多巴的重量百分比为40％、所述卡比多巴的重量百分比为10.8％，所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12.7％、所述柠檬酸的重量百分比为5％和所述聚维酮K30的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为16％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％、所述薄荷香精的重量百分比为1％，以及所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、甘露醇、聚维酮K30和硬脂酸镁组成时，70％重量百分比的左旋多巴、9％重量百分比的甘露醇、20％重量百分比的聚维酮K30和1％重量百分比的硬脂酸镁，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、卡比多巴，羟丙基纤维素、甘露醇、阿斯巴甜和硬脂酸镁组成时，左旋多巴的重量百分比为20％、卡比多巴的重量百分比为20％，羟丙基纤维素的重量百分比为50％、甘露醇的重量百分比为4％、阿斯巴甜的重量百分比为5％和硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为16％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％、所述薄荷香精的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为17％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述硬脂酸镁的重量百分比为1％和所述阿斯巴甜的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、聚维酮K30、硬脂酸镁、薄荷香精和阿斯巴甜组成时，所述左旋多巴的重量百分比为45％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为12％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述薄荷香精的重量百分比为5％、所述阿斯巴甜的重量百分比为1％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿司帕坦组成时，所述左旋多巴的重量百分比为62.5％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为4.5％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比；
或，当所述含药层由左旋多巴、羟丙基纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、薄荷香精和阿司帕坦组成时，所述左旋多巴的重量百分比为46.9％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为31％、所述甘露醇的重量百分比为20.1％、所述薄荷香精的重量百分比为0.1％、所述阿斯巴甜的重量百分比为0.9％和所述硬脂酸镁的重量百分比为1％，所述重量百分比为各组分在含药层中的重量百分比。


如权利要求19所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，所述包衣膜由50％重量百分比的醋酸纤维膜和50％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述包衣膜由70％重量百分比的醋酸纤维膜和30％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述包衣膜由60％重量百分比的醋酸纤维膜和40％重量百分比的共聚维酮VA64组成；所述重量百分比为各组分在包衣膜中的重量百分比；
优选地，所述包衣膜的重量为片芯重量的2.0％、4.2％、4.5％、4.6％、4.8％、5.0％、5.9％、6.5％、6.7％、7.0％、7.7％、7.9％或9.7％。


如权利要求19-21中任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，
当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，
所述的羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
所述羧甲基纤维素钠的重量百分比为85％、所述聚维酮K30的重量百分比为3％、所述山梨醇的重量百分比为5％、所述氧化铁红的重量百分比为5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
所述羧甲基纤维素钠的重量百分比为25％、所述聚维酮K30的重量百分比为9.5％、所述山梨醇的重量百分比为65％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为60％、所述聚维酮K30的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为26％、所述氧化铁红的重量百分比为2％和所述硬脂酸镁的重量百分比为2％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为40％、所述聚维酮K30的重量百分比为20％、所述山梨醇的重量百分比为36％、所述氧化铁红的重量百分比为3.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠9H4XF、聚维酮K30、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠9H4XF的重量百分比为55％、所述聚维酮K30的重量百分比为5％、所述山梨醇的重量百分比为39％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比；
或，当所述渗透推送层由羧甲基纤维素钠7H4XF、羟丙基纤维素、山梨醇、氧化铁红和硬脂酸镁组成时，所述羧甲基纤维素钠7H4XF的重量百分比为55％、所述羟丙基纤维素的重量百分比为10％、所述山梨醇的重量百分比为34％、所述氧化铁红的重量百分比为0.5％和所述硬脂酸镁的重量百分比为0.5％，所述重量百分比为各组分在渗透推送层中的重量百分比。


如权利要求19-22中任一项所述的控释剂型，其特征在于，在所述的控释平台中，当所述外包...

【专利技术属性】
技术研发人员：董良昶，陈溪山，石劲敏，张丹勇，
申请(专利权)人：上海汉都医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31