一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明专利技术所述的毒蕈碱受体拮抗剂组合物含有空白层和含药层。所述制备方法包括粉末直压技术。本发明专利技术提供的毒蕈碱受体拮抗剂组合物，口感好、掩味效果好，质量稳定。所述制备方法能够简单地获得掩味效果较好的组合物，可以用于工业化生产中。生产中。

【技术实现步骤摘要】
一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及一种毒蕈碱受体拮抗剂的组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]琥珀酸索利那新(英文名Solifenacin succinate)，化学名为(1S)
‑
(3R)
‑1‑
氮杂双环[2.2.2]辛
‑3‑
基3,4
‑
二氢
‑1‑
苯基
‑
2(1H)异喹啉羧酸酯(1:1)琥珀酸盐，化学结构式如下：
[0003][0004]琥珀酸索利那新是一种毒蕈碱M3受体拮抗剂，用于成人膀胱过度活动症患者伴有尿失禁和/或尿急、尿频症状的治疗。琥珀酸索利那新味苦麻，具有高水溶解性，在口腔可快速溶解，产生强烈的苦味、收敛味与麻味等不良味道，特别是麻味后留感强，对于患者的服药顺应性影响较大，从而影响临床的治疗效果。开发口崩片，需掩盖其不良味道，以提高患者的顺应性。
[0005]药物的稳定性是药品质量可控、安全有效的重要基础。由日本Astellas公司研发的琥珀酸索利那口崩片(VESIcare)，规格有2.5mg、5.0mg、10.0mg，VESIcare口崩片仅在日本上市，采用盐析包衣方法掩盖琥珀酸索利那新的不良味道和保证琥珀酸索利那新的稳定性，该技术包含琥珀酸索利那新药物层、盐析层(水溶性聚合物及盐组成)及水渗透控制层结构，可以在一定时间内延迟药物释放以达到掩味效果，但其处方及工艺流程相对繁琐复杂，技术要求较高。日本厚生劳动省公开发行的非专利文献(2003年6月公开发行)中对新药品的稳定性试验中所观察到的降解杂质进行了描述，根据该文献，当原料药每日给药剂量低于10mg时，药品安全质量要求其降解产物的阈值为1％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或50μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。当每天给药的原药量为高于等于10mg至低于等于100mg时，要求其降解产物的阈值为0.5％(以药物中所包含的降解产物的百分比计)或200μg(以降解产物的日摄取总量计)中较低的一个。为使制剂达到以上所述稳定性，琥珀酸索利那新的主要降解产物与琥珀酸索利那新及其降解产物的总量之比应为0.5％或更低，考虑到批次间的差异和试验误差，应将该比值控制在0.4％及以下。
[0006]根据上述非专利文献的降解产物要求，专利文献(CN101601673A)用流化床制粒法将琥珀酸索利那新制粒制备成片剂，在6个月的加速试验(40℃和75％RH)条件下，琥珀酸索利那新的主要降解产物的生成量与琥珀酸索利那新及其降解产物的总量之比超过了
0.4％，认为一般的药物制造方法(喷雾干燥、流化床制粒、湿法制粒)难以获得药学上十分稳定的琥珀酸索利那新制剂，并发现了在药品制造过程中所产生的无定形的琥珀酸索利那新是造成活性药物成分随时间的推移而降解的主要原因，当无定形的琥珀酸索利那新在结晶的以及无定形的索利那新中所占比例等于或小于特定值时，可制成稳定性的索利那新固体制剂或其盐的固体制剂。此专利申请主要是通过添加无定形抑制剂PEG后，经流化床制粒，制备得到符合稳定性要求的固体制剂，制备过程需严格控制工艺参数以及无定形抑制剂加入的方法，工艺流程相对繁杂，技术要求高。
[0007]专利CN201310755005.0公开了通过加入一定量抗氧剂来提高琥珀酸索利那新的稳定性，抗氧剂与索利那新或其盐的重量比为1:70～1:20，所述抗氧剂为2,6
‑
二叔丁基对甲酚、丁基羟基回香醚、叔丁基对二苯酚、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸的任一种或两种以上的组合。将琥珀酸索利那新通过湿法制粒工艺制粒，再进行压片，虽然可获得稳定性较好的琥珀酸索利那新片，但针对琥珀酸索利那新的不良味道问题，并未提供相关解决方法。

技术实现思路

[0008]专利技术概述
[0009]本专利技术的目标是提供一种稳定性好、口感好的索利那新或其盐的组合物，且该组合物的制备方法简单，重现性好。
[0010]针对现有技术的问题与缺陷，从提高产品的稳定性和患者的顺应性出发，本专利技术针对索利那新或其盐的稳定性、口崩片口感及崩解问题，提出了以下解决方案：在运用β
‑
环糊精掩味作用的基础上，琥珀酸索利那新口崩片以双层片形式存在；可采用粉末直压技术，以双层片的形式制备琥珀酸索利那新口崩片。相对于单层片需把琥珀酸索利那新与所有辅料混合在一起进行压片，双层口崩片，可将琥珀酸索利那新与一些必须添加但又影响稳定性的辅料(矫味剂、香精等)进行分离，各分置于一层，可以提高处方稳定性。专利技术人进一步研究发现，一定比例的适宜抗氧剂与琥珀酸索利那新放置在同一层，可进一步提高琥珀酸索利那新的稳定性。因此，本专利技术提供的口崩片稳定性好、口感好；其制备工艺相比现有技术简单方便，成本低廉，易于工业化应用。
[0011]本专利技术第一方面，提供一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。
[0012]本专利技术第二方面，提供一种上述组合物的制备方法，所述制备方法包括粉末直接压片步骤。
[0013]术语定义
[0014]本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
[0015]应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，
在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0016]除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。
[0017]术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0018]本专利技术中，“任选”表示可以含有或者不含有某种成分，如“任选含有其他辅料”表示可以含有其他辅料也可以不含有其他辅料。
[0019]在本专利技术的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
[0020]mL指毫升，mol/L指摩尔/升，mg指毫克，mm指毫米，nm指纳米，℃指摄氏度，s指秒，min指分钟。实施例中，“—”指无内容，RRT指相对保留时间，LOQ指定量限。
[0021]专利技术详述
[0022]基于现有技术的不足，本专利技术经过深入研究和考察，提供了索利那新或其盐的组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，包含空白层和含药层，所述含药层包含活性成分，所述活性成分为索利那新或其盐。2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物为双层口崩片，所述双层口崩片中，所述含药层和所述空白层按照上下结构存在。3.根据权利要求1或2所述的组合物，所述组合物还包含抗氧剂。4.根据权利要求3所述的组合物，所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯，叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸中的至少一种。5.根据权利要求3或4所述的组合物，所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:20
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1:50。6.根据权利要求1或2所述的组合物，所述含药层包含抗氧剂，所述抗氧剂包括选自二叔丁基对甲酚，没食子酸丙酯，叔丁基对二苯酚，叔丁基羟基茴香醚，亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，亚硫酸氢钠和抗坏血酸中的至少一种；所述抗氧剂与所述活性成分的重量比为1:25
‑
1:40。7.根据权利要求1
‑
6任一所述的组合物，所述组合物还包含β
‑
环糊精。8.根据权利要求7所述的组合物，所述β
‑
环糊精与所述活性成分的重量比为7:1
‑
40:1。9.根据权利要求1
‑
6任一所述的组合物，所述含药层包含β
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环糊精，所述β
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环糊精与所述活性成分的重量比为10:1
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30:1。10.根据权利要求1或2所述的组合物，所述空白层包含填充剂和矫味剂。11.根据权利要求10所述的组合物，所述填充剂包括选自微晶纤维素，甘露醇，无水磷酸氢钙，乳糖，麦芽糖醇，山梨醇和预胶化淀粉中的至...

【专利技术属性】
技术研发人员：于丽萍，汪志辉，黄心，石添香，游劲松，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：