一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法，雷诺嗪骨架缓释片的片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；药物层由以下原料组份制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；调控层由以下原料组份制成：骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。制备方法，包括以下步骤：1)制备药物层颗粒；2)制备调控层颗粒；3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片。药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片。药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片。

【技术实现步骤摘要】
一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]慢性心绞痛(Chronic angina pectoris)系指某种因素引起冠状动脉供血不足，心肌发生急剧、暂时的缺血与缺氧，引起阵发性、持续时间短暂，前胸压榨性疼痛为主要表现的临床综合症。症状特点为前胸阵发性、压榨性疼痛，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，劳动或情绪激动时常发生，每次发作持续3～5分钟，可数日一次，也可一日数次。本病多见于男性，多数40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见诱因。
[0003]雷诺嗪(ranolazine)，化学名为(
±
)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、或其对映异构体(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其可接受的盐、和其混合物。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，作用机制为钙离子通道拮抗剂，通过酶调节作用降低心脏需氧量，增加葡萄糖氧化，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌缺血和抗心绞痛的症状，同时对血流动力学无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，一般用于治疗慢性稳定型心绞痛。
[0004]雷诺嗪结构式为：
[0005][0006]2006年1月27日，由CV Therapeutics公司开发的新药雷诺嗪缓释片(Ranexa
TM
)获得美国FDA批准上市，用于治疗慢性心绞痛。2008年11月，FDA批准Ranexa
TM
作为一线药物用于治疗慢性心绞痛，也是唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。
[0007]雷诺嗪本身在酸中溶解度较高，随着pH值的增高，其药物溶解度逐渐降低，而且其血浆半衰期相对较短，常规口服剂型使药物在胃中快速溶解、吸收和清除，一方面容易引起药物的血药浓度大范围波动，另一方面作用时间短，需要频繁口服给药。目前国内雷诺嗪缓释片均处于审评状态，有12家获得临床批件，而原研进口国内还处于验证性临床排队待审评状态，所以目前还没有一款雷诺嗪制剂在国内上市。
[0008]美国专利US5506229的实施例描述了一种胶囊控释制剂，该胶囊由外包控制释放聚合物的雷诺嗪和微晶纤维素的微丸组成，用药次数为一天2次。中国专利CN1891218A公开了一种包含40～90wt％的盐酸雷诺嗪，7～40wt％的缓释基质，2～15wt％的粘合剂，0.5～5wt％的润滑剂的盐酸雷诺嗪缓释片，缓释基质有羟丙甲基纤维素K100M、乙基纤维素(10CP)和Eudragit RS PO，制备工艺采用常规湿法制粒技术，先用混料的一部分做内芯片
颗粒压制成内芯片，再用混料的另一部分做外层片颗粒，一起压成包芯片，一方面工艺复杂，放大生产困难，另一方面容易造成内芯片破裂或外层脱落，导致体内释放过快。中国专利CN1193757公开一种包含50％～95％重量的雷诺嗪和1％～20％重量的pH依赖性粘合剂的持续释片药物剂型。中国专利CN1193757的即时释放制剂是以胶囊或片剂口服形式给药的，该专利的持续释放制剂中的口服剂量是以雷诺嗪碱的片剂形式给药的。中国专利CN1193757公开了雷诺嗪碱相对不溶于pH大于6.5的水溶液，而pH小于6时溶解度突然增加。由于雷诺嗪碱在肠液中微溶至极微溶解，而该专利未能提供确切的数据证明pH依赖性粘合剂促雷诺嗪在肠道中释放，因此雷诺嗪碱的释放可能不完全从而导致人体吸收不完全。
[0009]针对现存的雷诺嗪在应用中碰到的问题，目前急需开发一种新型的雷诺嗪缓释片，使其在口服给药后，受到体内pH值变化影响较小，药物在体内持续平稳释放，以此维持雷诺嗪在血浆中的有效浓度并且减小浓度波动，从而更好地发挥药效。为解决这一技术问题，本专利技术人提供一种雷诺嗪缓释组合物及制备方法，制备方法易于放大生产，且得到的缓释组合物，可持续12小时释药，释药平稳，杜绝了突释现象的发生，稳定性考察结果显示活性成分稳定性好，市售包装在加速试验条件下放置6个月，活性成分的含量、有关物质、释放度等均未见明显变化且符合质量标准的要求。

技术实现思路

[0010]为了解决上述
技术介绍
中所提出的问题，本专利技术的目的在于提供一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法。
[0011]为了达到上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：一种雷诺嗪骨架缓释片，片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；
[0012]药物层由以下原料组份制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；
[0013]调控层由以下原料组份制成：骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。
[0014]进一步地，药物层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类(比如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、乙基纤维素类(比如乙基纤维素、羟乙基纤维素)、PH依赖型丙烯酸树脂类(比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、蜡类(比如巴西棕榈蜡、微晶蜡)、油类(比如氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯)中的一种或几种。
[0015]进一步地，药物层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、羟乙基纤维素中的一种或几种。
[0016]进一步地，药物层所用的其它辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
[0017]进一步地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的任一种或多种；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。
[0018]进一步地，调控层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类(比如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、乙基纤维素类(比如乙基纤维素、羟乙基纤维素)、PH依赖型丙烯酸树脂类
(比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、蜡类(比如巴西棕榈蜡、微晶蜡)、油类(比如氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯)中的一种或几种。
[0019]进一步地，调控层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡中的一种或几种。
[0020]进一步地，调控层所用的其它辅料包括致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
[0021]进一步地，所述致孔剂选自聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠中任一种或多种，优选为聚乙二醇；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；所述药物层由以下原料组份制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；所述调控层由以下原料组份制成：骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。2.根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类、乙基纤维素类、PH依赖型丙烯酸树脂类、蜡类、油类中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、羟乙基纤维素中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的其它辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。5.根据权利要求4所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的任一种或多种；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。6.根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述调控层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类、乙基纤维素类、PH依赖型丙烯酸树脂类、蜡类、油类中的一种或几种。7.根据权利要求6所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述调控层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH...

【专利技术属性】
技术研发人员：辛永涛，张伟明，陶安进，余品香，
申请(专利权)人：深圳翰宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：