稳定的胃酸耐受奥美拉唑微粒组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有由糖和淀粉组成的中性核的甲氧磺唑微粒稳定本文配方，其特征在于它有一活性层，该层由差不多等量甘露糖醇中的甲氧磺唑稀释物组成。本发明专利技术还涉及制备这些配方的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有与药物要求相适应的时间稳定性且呈胃保护微粒的甲氧磺唑药物配方，以及所述微粒的制备方法。人们都知道，甲氧磺唑(oméprazole)，即5-甲氧基-2-亚硫酰基]-1H-苯并咪唑是减少胃-肠酸性分泌的抗溃疡物质，并在瑞典专利No.7804231(AktiebolagetHaessleFack)中特别描述过。人们还知道，甲氧磺唑在水中溶解度很低，但相反地在碱性溶液中却很易溶，并且在酸性介质中降解很快。在pH低于4的水溶液中，它的降解半寿命是十分钟，在pH等于6.5时则是十八小时，在pH11时约300天。因此，当人们口服甲氧磺唑时，需要胃保护该活性物质的药物形式(胶囊、片剂或粉末)，以避免在胃部酸性介质情况下这种活性物质有任何接触，同时在应该吸收甲氧磺唑的肠道介质中，即环境pH变得高于6.8时，就实现快速溶解。在leJournaldeGastro-entérologieScandinave(斯堪的纳维亚胃肠学学报)(1985;20(Suppl.108)113-120，PilbranA.CederbergC)中曾描述过口服甲氧磺唑配方离体溶解特性以及在人体中使用这些由保护微粒造成的口服配方生物利用率的效果。不过，已经证明，传统的肠用粒剂以令人满意的药物形式(微粒胶囊或片剂)使用时，其稳定时间不够，因为当把它们置于通常使用的条件下(环境温度25℃、湿度40-75%)时，观察到其活性组分快速降解，产生有害的降解产物，如在ActaChemicaScandinavia43(1989)536-548(ArneBRAeNDSTROM&AL.)中所描述的那样。为克服这些缺点，曾特别提出过(Ep-A-0247983HAeSSLEA-G)将适量的甲氧磺唑和钠、钾、镁、钙的碱式盐或铵的碱式盐混入大量包含涂及崩解剂的纤维素衍生物中，以便通过挤压得到一种核，其核的组合物被包裹，并具有碱性pH7-12。这样得到的微粒就是通常的胃保护型，并且符合对最适宜口服产品所规定的溶解标准和胃耐(拮)抗(gastro-résistance)标准，即在pH等于6.8的含水介质中，30分钟后溶解超过75%，而在pH等于1.2的介质中，在2小时后胃耐抗超过85%。然而，这类制备方法无论从技术观点还是从经济观点来看都有许多严重缺陷。首先，这类方法务必制备多种产物的组合物和混合物，并且在生产进行过程中有累积毒性与不稳定性的危险。另外，必须使用给活性成分带来高成本的一种昂贵专用设备，这势必在世界上大量使用时过分地增加最终产品的价格，使用这类产品时每日的治疗费用比使用铋盐和甲基硝基咪唑乙醇或大环内脂作为抗酸和幽门螺杆菌的杀菌剂的治疗费用高得多(该杀菌剂可治疗大多数胃肠溃疡)。本专利技术的目的在于克服这些缺陷。本专利技术涉及新的稳定和胃保护型甲氧磺唑微粒配方和在有利的经济条件下能制取该微粒的方法。根据本专利技术，以在差不多等量甘露糖醇中所稀释的粉末形式使用甲氧磺唑，以便得到均匀稳定的悬浮液并且使得在将其涂敷在由糖与淀粉混合物组成的中性颗粒上时，保证甲氧磺唑含量的较好均匀性。因此本专利技术涉及一种稳定的甲氧磺唑微粒配方，其特征在于，它们包括一个由糖和淀粉组成的中性核，其核由活性层由包裹，活性层含有在差不多等量的甘露糖醇中的甲氧磺唑稀释物。关于稀释的粉末，按照本专利技术应理解为甲氧磺唑粉末、甘露糖醇粉末、月桂基硫酸钠和羧甲基淀粉的混合物。优选地说，混合粉末的粒度差不多等于或小于100微米。关于差不多等量，应理解为甲氧磺唑粉末重量与甘露糖醇粉末重量之比是1左右，即0.9-1.2。按1份粉末甲氧磺唑为约4份重量比的由糖和淀粉构成的中心核的平均直径是0.7-0.9mm。活性成分层或涂敷在中性颗粒上的活性层的厚度最好是100-300μm(0.1-0.3mm)。为保证本专利技术微粒在贮存时活性成分具有良好的稳定性，活性层的水分含量低于1%，最好低于0.5%。另外，本专利技术的微粒最好包括活性层的补充保护层，该保护层由甘露糖醇和粘结剂组成，以便将在其上涂敷甲氧磺唑的核与外涂层明确分开，而外涂层用于保证活性核的胃保护作用。优选地说，粘结剂是羟丙甲基纤维素(HPMC)而胃耐抗层包括羟丙甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)或甲基丙烯酸的amioniques共聚物和滑石粉。为满足甲氧磺唑微粒离体溶解标准，按照该标准，在将其微粒放入pH等于6.8，温度为37℃的含水介质中时，在30分钟后至少75%甲氧磺唑应该溶解，人们就在甲氧磺唑和甘露糖醇的起始混合物中加入约10%的羧甲基淀粉(由MENDELL公司生产的EXPLOTAB )以便在pH等于6.8时颗粒完全崩解(剥蚀)，以及5%的诸如月桂基硫酸钠之类的表面活性剂，它改善在肠道介质中甲氧磺唑的溶解作用。此外，为了在中性颗粒上涂敷活性层，然后是甘露糖醇补充保护层，而使用约15厘泊(15×10-3P.s.)羟丙甲基纤维素(HPMC)(由SHINETSU公司生产的PHARMACOAT )的高粘度溶液作粘结液，这类高粘度溶液是以在至少80%乙醇和至多20%水的混合物中，例如10份水和90份95°乙醇混合物中的溶液形式使用的并且量少，以便在整个活性细粒生产中最大限度地限制细粒中溶剂和水的含量。最后，根据本专利技术甲氧磺唑稳定细粒的实施方式，在采用喷撒33%蔗糖浆(在水/乙醇为44/56(质量)的混合物中)方法来预涂敷甲氧磺唑和甘露糖醇的活性微粒之后，涂敷上按丙酮和95°乙醇为80∶20(质量比)的混合物中成75%溶液形式的羟丙甲基纤维素酞酸盐(HPMCP)(由SHIN-ETSU公司生产的HP50R)溶液组成的胃耐抗微粒涂层作为外层，上述糖浆中以蔗糖计的总重量与最后胃耐抗涂层量相比约为25%。该外层可以含滑石粉作润滑剂。在不同的涂敷和裹包阶段的整个过程中其颗粒温度都保持在32-38℃并且在每个阶段之间，都要(在温度35-40℃下)进行干燥，以便使溶剂和水的含量最低，对于水来说，最后含量低于1%，乙醇则低于2000ppm。本专利技术的其它特性和优点将在下述实施例中显示出来。实施例18.41%(重量)甲氧磺唑微粒的制备方法对于最终量为237.80Kg的微粒(每克微粒含84.1mg甲氧磺唑)来说，下述所有各种含量都是以干物质的Kg表示的。组成糖和淀粉的中性颗粒80.00活性层甲氧磺唑20.00甘露糖醇20.00羧甲基淀粉(CMA)4.00月桂基硫酸钠2.00补充保护层甘露糖醇50.00蔗糖8.00HPMC15厘泊3.20胃耐(拮)抗层HPMCP32.00滑石粉18.60237.80根据本专利技术的方法主要在于制备一种在4KgCMA和2Kg月桂基硫酸钠存在下，20Kg甘露糖醇中的20Kg甲氧磺唑的稀释物，然后在倾斜平底的循环涂(涡)轮机中，借助于在水(20份)和95°乙醇(80份)中的4%HPMC(1.6Kg)溶液，将这种干的稀释物粘结在80Kg直径为0.7-0.9mm的糖和淀粉的中性颗粒上，再对借助50Kg甘露糖醇所涂敷得到的活性颗粒用余下的HPMC溶液(即1.6Kg)进行保护处理，然后用由44份水和56份95°乙醇组成的33%糖浆(8Kg蔗糖)预涂敷这样被保护的颗粒，最后按照在80份95°乙醇和20份丙酮混合物中的7.5%HPMCP溶液32Kg涂敷本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有由糖与淀粉组成的中性核的甲氧磺唑微粒的稳定配方，其特征在于：它含有一种由在差不多相同量甘露糖醇中的甲氧磺唑稀释物组成的活性层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P德布雷吉斯，G勒迪克，
申请(专利权)人：埃法尔姆，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]