包含维生素B12和维生素B12耗竭药物的缓释固体口服剂型制造技术

本发明专利技术涉及一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，其中所述缓释片剂芯包含至少一种维生素B12耗竭药，并且其中所述速释包衣包含维生素B12或其经喷雾干燥的制剂。在一个优选实施方式中，维生素B12耗竭药是二甲双胍或其药学上可接受的盐。盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含维生素B12和维生素B12耗竭药物的缓释固体口服剂型


[0001]本专利技术涉及药物，所述药物的摄入导致维生素B12的耗竭。

技术介绍

[0002]在长期使用某些药物期间，血清维生素B12水平降低。这种药物的示例有二甲双胍。其他药物也已知会耗竭维生素B12。因此，如果患者之前具有低维生素B12水平，则建议医生(例如通过进行血液测试)监测治疗期间患者的维生素B12水平。
[0003]二甲双胍是作为速释制剂、缓释制剂以及还有固定剂量组合(fixed
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dose combination,FDC)商购可得的。
[0004]组合产品的示例是XR。XR的每个膜包衣片剂都包含缓释盐酸二甲双胍片剂芯，所述片剂芯包衣有速释药物恩格列净(empagliflozin)。根据包装说明书，XR的一个可能的副作用是低维生素B12水平，或甚至维生素B12缺乏。
[0005]维生素B12的吸收低于正常可以通过增加维生素B12的摄入量来补偿。一些食物(例如肝脏和肾脏)包含相对较高量的维生素B12。然而，对于许多患者，尤其是对于素食者和严格素食者来说，增加对可食用内脏的食用不是一个选项。作为一个替代方案，可以服用维生素B12膳食补充剂。
[0006]尽管膳食补充剂是可容易获得的，但是已知当需要定期服用两片片剂而不是一片片剂时，患者的依从性众所周知很低。对于老年糖尿病患者来说尤其如此，因为糖尿病患者中往往存在进一步的联合用药。联合用药增加了所谓的“丸剂计数”(即要施用的片剂的数量)，并且因此增加了不良疗法依从性的风险。如果一个片剂包含处方药(Rx)，而第二片剂可在超市购买，则患者依从性会变得甚至更差。到目前为止，患者只是不习惯联合摄入来源于非常不同的供应渠道的片剂。此外，因维生素B12缺乏导致的症状发生得相当缓慢，并且可能与由慢性高血糖和糖尿病引起的症状无法区分。因此，省略一种或两种维生素B12补充剂将不会立即使患者的病症恶化。这也会不利地影响患者的依从性，因为在服药期间感觉不到多少缓解会影响患者中断治疗方案的决定。
[0007]需要一种更好的方式来处理由包含维生素B12耗竭药的口服剂型诱发的维生素B12耗竭。

技术实现思路

[0008]为了减少丸剂计数并提高患者依从性，将维生素B12添加到包含维生素B12耗竭药的缓释片剂中。因此，(i)通过用缓释制剂代替速释制剂，和(ii)通过使制剂中包含维生素B12，使得维生素B12膳食补充剂的附加摄入变得多余，实现了丸剂计数减少。
[0009]构成本专利技术的基础的问题通过一种固体口服剂型得以解决，所述固体口服剂型包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，其中所述芯包含至少一种维生素B12耗竭药，并且其中所述包衣包含维生素B12。
[0010]所述固体口服剂型将维生素B12从包衣释放到患者的胃中，而包含在片剂的缓释芯中的药物主要在患者的肠中释放。由于这种非常特殊的释放模式，患者的血液中的维生素B12水平以有意义的方式增加或维持。
[0011]维生素B12只有在胃中释放才能被吸收。为了吸收，维生素B12必须与内在因子形成复合物(B12
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IF复合物)。所需的内在因子存在于胃中，但不存在于肠道中。如果在胃之后(即在肠道中)释放，则维生素B12不良地吸收或根本不被吸收。
[0012]为了在胃中释放，维生素B12应包含在本专利技术的剂型的速释包衣中。然而，为了防护光损伤，维生素B12最好应放置在包衣下面的芯中。因此，必须在两个同样非期望的替代方案之间做出艰难的选择。
[0013]添加过量的维生素B12和/或接受不利的短保质期将是一种解决这一困境的方式。然而，专利技术人已经发现了更复杂的技术解决方案来保护维生素B12免受光的影响，使得维生素B12可以包含在速释包衣中，而不管它的光敏感性。
[0014]在一个实施方式中，经喷雾干燥的维生素B12制剂包含在本专利技术的速释包衣中。与维生素B12晶体相比，经喷雾干燥的维生素B12制剂具有增加的光稳定性。因此，在一个优选实施方式中，本专利技术的固体口服剂型包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，其中所述芯包含至少一种维生素B12耗竭药，并且其中所述包衣包含经喷雾干燥的维生素B12制剂。本专利技术还涉及经喷雾干燥的维生素B12制剂用于制造速释包衣的用途，其中所述速释包衣至少部分地覆盖包含至少一种维生素B12耗竭药的缓释片剂芯。
[0015]或者，可以在包含维生素B12的包衣之上添加第二保护层。这种附加保护层保护维生素B12免受光照，并且任选地包含至少一种光保护剂，例如二氧化钛(TiO2)。
[0016]在本专利技术的上下文中，维生素B12耗竭药优选为盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍是二甲双胍的药学上可接受的盐，并且主要用于治疗2型糖尿病。为了更有效地治疗2型糖尿病，盐酸二甲双胍可与第二抗糖尿病药(例如恩格列净)组合。
[0017]为了提高有效性和患者依从性，可以将两种通过不同机制发挥作用的药物在固定剂量组合(FDC)中组合。本专利技术的一个优选实施方式涉及盐酸二甲双胍和至少一种另外的抗糖尿病药(例如恩格列净)的FDC。因此，本专利技术的固体口服剂型优选包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，
[0018]其中所述芯包含盐酸二甲双胍，并且
[0019]其中所述包衣包含维生素B12或其经喷雾干燥的制剂，以及至少一种另外的抗糖尿病药，所述至少一种另外的抗糖尿病药优选地为恩格列净。
[0020]为了甚至更有效地预防或治疗二甲双胍诱发的维生素B12缺乏，固体口服剂型的缓释芯中可以任选地包含至少一种离子钙源。离子钙是B12
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IF复合物附着至回肠细胞表面受体所必需的。例如二甲双胍的药物与钙竞争粘膜细胞膜，并且因此诱发维生素B12吸收障碍。所述维生素B12吸收障碍是使用离子钙至少部分可逆的。
[0021]虽然维生素B12将在胃中释放(因此必须是剂型的速释包衣的一部分)，但是离子钙源可以位于剂型中的任何地方(例如包衣内和/或芯内)。然而，因为大多数离子钙源需要相当大量的空间，所以至少一种钙离子源优选包含在固体口服剂型的缓释芯中。因此，本专利技术的固体口服剂型优选包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，
[0022]其中所述芯包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和至少一种离子钙源，并且
[0023]其中所述包衣包含维生素B12。
[0024]作为离子钙源，可以使用任何药学上可接受的钙盐。然而，如果包含在缓释片剂芯中，则钙盐优选是柠檬酸的钙盐。到达患者的肠道的缓释片剂芯至少部分未溶解，并且因此片剂芯内的钙盐应充分可溶于肠液中。柠檬酸的钙盐在肠液中具有良好甚至优异的溶解性。因此，本专利技术的固体口服剂型优选包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，
[0025]其中所述芯包含二甲双胍或其药学上可接受的盐和柠檬酸钙，并且
[0026]其中所述包衣包含维生素B12或其经喷雾干燥的制剂。
[0027]在一个甚至更优选的实施方式中，本专利技术的固体口服剂型优选包含用速释包衣包被的缓释片剂芯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种固体口服剂型，所述固体口服剂型包含用速释包衣包被的缓释片剂芯，其中所述缓释片剂芯包含至少一种维生素B12耗竭药，并且其中所述速释包衣包含维生素B12或其经喷雾干燥的制剂。2.根据权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述速释包衣包含另外的活性药物成分，并且其中所述速释包衣优选包含恩格列净或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的固体口服剂型，其中所述至少一种维生素B12耗竭药是二甲双胍或其药学上可接受的盐，并且其中所述至少一种维生素B12耗竭药优选是盐酸二甲双胍。4.根据权利要求3所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型还包含至少一种钙离子源，并且其中所述钙离子源优选为钙盐，并且其中所述钙盐优选选自由以下项组成的组：磷酸钙、碳酸钙和柠檬酸钙，并且其中所述钙盐更优选选自由以下项组成的组：无水柠檬酸钙、二柠檬酸三钙四水合物、无水磷酸一钙、无水磷酸二钙、无水磷酸三钙和碳酸钙。5.根据权利要求3或4所述的固体口服剂型，其中所述固体口服剂型的缓释片剂芯包含至少一种钙盐，并且其中所述钙盐优选为柠檬酸钙，并且其中所述柠檬酸钙优选为无水柠檬酸钙或二柠檬酸三钙四水合物。6.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述速释包衣包含经喷雾干燥的维生素B12制剂，并且其中基于所述经喷雾干燥的维生素B12制剂的总重量，所述经喷雾干燥的维生素B12制剂优选包含0.01重量％至1重量％，更优选0.05重量％至0.5重量％，最优选0.1重量％的氰钴胺。7.根据前述权利要求中任一项所述的固体药物剂型，其中所述速释包衣至少部分地由保护包衣覆盖，并且其中所述保护包衣优选包含至少一种光保护剂，例如二氧化钛。8.根据前述权...

【专利技术属性】
技术研发人员：马丁，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：