包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂。当药物组合制剂溶解在pH 4.0至5.0的溶液中时，在10分钟内溶解的氯沙坦的量为5,700μg或更少，并且在10分钟内溶解的依泽替米贝的量为270μg或更多。对于包含20mg依泽替米贝和183mg氯沙坦的药物组合制剂，根据美国药典，在37℃温度和50rpm桨速的条件下，在500mL乙酸缓冲液中进行在pH 4.0至5.0溶液中的溶解。的溶解。的溶解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂


[0001]本专利技术涉及包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂。更具体地，本专利技术涉及包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂，其中每种药物之间的溶出度受到最小影响。
[0002]本申请要求基于于2019年4月18日提交的韩国专利申请No.10
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2019
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0045295的优先权的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]氯沙坦(losartan)是2
‑
丁基
‑4‑
氯
‑1‑
[2
′‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)[1，1
′‑
联苯基]‑4‑
基]甲基]‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
甲醇的通用名称，并在美国专利No.5,608,075、5,138,069、5,153,197等中公开，并且特别地，氯沙坦钙目前以商品名市售。氯沙坦通过阻断血管紧张素II(其为血管收缩剂物质)与其受体的结合而用于治疗高血压和心力衰竭、治疗缺血性外周循环病症和心肌缺血(心绞痛)、防止心肌梗死之后心力衰竭的进展以及治疗糖尿病性神经病变、青光眼等。
[0004]依泽替米贝(Ezetimibe)是氮杂环丁酮衍生物，化学名称为1
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
3(R)
‑
[3
‑
(4
‑r/>氟苯基)
‑
3(S)
‑
羟丙基]‑
4(S)
‑
(4
‑
羟苯基)
‑2‑
氮杂环丁酮，在治疗和预防动脉硬化中用作抑制胆固醇吸收的药物，并且也与在肝中抑制胆固醇合成的他汀类药物组合使用。这样的依泽替米贝是几乎不溶于水的物质，从而在水性介质例如胃液中表现出低溶解度，并因此经口施用时表现出低生物利用度。
[0005]为了有效治疗心血管疾病，临床领域中越来越需要使用不同机制例如氯沙坦和依泽替米贝的组合制剂，但由于药物之间存在相互作用，溶出速率和稳定性容易降低，并且开发难度高，使得它们不会被商业化。
[0006]为了制备有效的组合制剂，必须确保活性成分的高生物利用度。来自经口固体制剂的活性成分的溶出模式与制剂的生物利用度密切相关，并且高生物利用度预示了高溶出速率。一般而言，构成片剂的颗粒的颗粒尺寸越小，溶出速率越有提高的趋势，但颗粒的颗粒尺寸越小，颗粒的流动性越低，并因此休止角越小。如果颗粒的流动性低，则在片剂和胶囊剂的制造期间存在生产率降低的问题。
[0007]因此，在
中，需要开发即使在包含氯沙坦和依泽替米贝的组合制剂中也具有优异药学特性的组合制剂，并且正在对其进行持续研究。

技术实现思路

[0008]技术问题
[0009]本专利技术人试图通过实验确定包含依泽替米贝和氯沙坦作为活性成分的药物组合制剂中每种药物的溶出度相关性，并且提供其中在包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂中每种药物之间的溶出度受到最小影响的药物组合制剂，从而提供与单一依泽替米贝制剂相比具有相似药代动力学参数的药物组合制剂。
[0010]技术方案
[0011]根据本专利技术的第一方面，
[0012]本专利技术提供了药物组合制剂，其包含依泽替米贝或其可药用盐以及氯沙坦或其可药用盐，其中当所述药物组合制剂在pH 4.0至5.0的溶液中溶解10分钟时，氯沙坦的溶解量为5,700μg或更少，并且依泽替米贝的溶解量为270μg或更多。
[0013]在本专利技术的一个实施方案中，对于包含20mg依泽替米贝和183mg氯沙坦的药物组合制剂，根据美国药典在37℃温度和50rpm桨法的条件下在500mL乙酸盐缓冲液中进行在pH 4.0至5.0溶液中的溶解。
[0014]在本专利技术的一个实施方案中，当药物组合制剂在pH 4.0至5.0的溶液中溶解10分钟时，氯沙坦的溶解量为5,200μg或更少，并且依泽替米贝的溶解量为300μg或更多。
[0015]在本专利技术的一个实施方案中，依泽替米贝或其可药用盐与氯沙坦或其可药用盐彼此物理分离。
[0016]在本专利技术的一个实施方案中，依泽替米贝或其可药用盐以及氯沙坦或其可药用盐各自以颗粒形式存在。
[0017]在本专利技术的一个实施方案中，包含依泽替米贝或其可药用盐的颗粒中直径大于250μm的颗粒的含量为按重量计15％或更少。
[0018]在本专利技术的一个实施方案中，包含氯沙坦或其可药用盐的颗粒中直径超过250μm的颗粒的含量为按重量计35至55％，并且直径超过500μm的颗粒的含量为按重量计10至30％。
[0019]在本专利技术的一个实施方案中，所述药物组合制剂包含如转化成依泽替米贝游离酸形式为5至10mg的依泽替米贝或其可药用盐，并且包含如转化成氯沙坦游离酸形式为40至100mg的氯沙坦或其可药用盐。
[0020]在本专利技术的一个实施方案中，包含依泽替米贝或其可药用盐的颗粒还包含增溶剂。
[0021]在本专利技术的一个实施方案中，增溶剂为月桂基硫酸钠。
[0022]在本专利技术的一个实施方案中，基于100重量份的依泽替米贝，增溶剂以5至50重量份的量包含在包含依泽替米贝或其可药用盐的颗粒中。
[0023]在本专利技术的一个实施方案中，基于100重量份的氯沙坦，包含氯沙坦或其可药用盐的颗粒还包含1至30重量份的崩解剂。
[0024]在本专利技术的一个实施方案中，药物组合制剂以双层片剂的形式存在，所述双层片剂由以下组成：第一层，其包含依泽替米贝或其可药用盐；和第二层，其包含氯沙坦或其可药用盐。
[0025]根据本专利技术的第二方面，
[0026]本专利技术提供了具有双层片剂形式的药物组合制剂，所述双层片剂由以下组成：第一层，其包含依泽替米贝或其可药用盐、氨氯地平或其可药用盐、和瑞舒伐他汀或其可药用盐；以及第二层，其包含氯沙坦或其可药用盐，其中当所述药物组合制剂在pH 4.0至5.0的溶液中溶解10分钟时，氯沙坦的溶解量为5,700μg或更少，并且依泽替米贝的溶解量为270μg或更多。
[0027]在本专利技术的一个实施方案中，依泽替米贝或其可药用盐以颗粒形式包含在第一层
中，并且氯沙坦或其可药用盐以颗粒形式包含在第二层中。
[0028]有益效果
[0029]本专利技术提供了包含依泽替米贝和氯沙坦的药物组合制剂，其中依泽替米贝或其可药用盐以与氯沙坦或其可药用盐物理分离的状态存在，并且控制氯沙坦的溶出速率，从而能够提供其中每种药物之间的溶出度受到最小影响的药物组合制剂，并且能够提供其生物学等同性得到确保的药物组合制剂。
[0030]另外，如果提供除依泽替米贝和氯沙坦之外还包含氨氯地平和瑞舒伐他汀的药物组合制剂，则依泽替米贝分别与氨氯地平、氯沙坦和瑞舒伐他汀物理分离，并且控制氯沙坦的溶出速率，从而能够确保药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合制剂，其包含依泽替米贝或其可药用盐以及氯沙坦或其可药用盐，其中当所述药物组合制剂在pH 4.0至5.0的溶液中溶解10分钟时，所述氯沙坦的溶解量为5,700μg或更少，并且所述依泽替米贝的溶解量为270μg或更多。2.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中对于包含20mg依泽替米贝和183mg氯沙坦的所述药物组合制剂，根据美国药典，在37℃温度和50rpm桨法的条件下在500mL乙酸盐缓冲液中进行在pH 4.0至5.0溶液中的溶解。3.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中当所述药物组合制剂在pH 4.0至5.0的溶液中溶解10分钟时，所述氯沙坦的溶解量为5,200μg或更少，并且所述依泽替米贝的溶解量为300μg或更多。4.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述依泽替米贝或其可药用盐与所述氯沙坦或其可药用盐彼此物理分离。5.根据权利要求4所述的药物组合制剂，其中所述依泽替米贝或其可药用盐和所述氯沙坦或其可药用盐各自以颗粒形式存在。6.根据权利要求5所述的药物组合制剂，其中包含所述依泽替米贝或其可药用盐的颗粒中直径大于250μm的颗粒的含量为按重量计15％或更少。7.根据权利要求5所述的药物组合制剂，其中包含所述氯沙坦或其可药用盐的颗粒中直径大于250μm的颗粒的含量为按重量计35至55％，并且直径大于500μm的颗粒的含量为按重量计10至30％。8.根据权利要求1所述的药物组合制剂，其中所述药物组合制剂包含转化成依泽替米贝游离酸形式...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹赫俊，金民旭，林昊泽，金用镒，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：