高效糖皮质激素制造技术

本发明专利技术涉及新的糖皮质激素化合物。本发明专利技术还涉及使用这些化合物的方法、合成这些化合物的方法以及包含所述糖皮质激素化合物的组合物和制剂及其用途。物和制剂及其用途。

【技术实现步骤摘要】
高效糖皮质激素
[0001]本申请是申请日为2014年9月25日、申请号为201480063706.0(国际 申请号为PCT/US2014/057497)、专利技术名称为“高效糖皮质激素”的专利技术专利 申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003][0004][0005]本PCT申请要求2013年9月25日提交的美国临时申请61/882,444的 益处。将该文件的全部内容通过引入的方式并入本申请。


[0006]本专利技术涉及新的糖皮质激素化合物。本专利技术还涉及使用这些化合物的方 法、合成这些化合物的方法以及包含所述糖皮质激素化合物的组合物和制剂 及其用途。

技术介绍

[0007]糖皮质激素，诸如泼尼松、地塞米松(DEX)和布地奈德，为最有效的抗 炎药物。它们广泛用于治疗炎症和自身免疫性疾病诸如哮喘、关节炎、狼疮 和克罗恩病(1,2)。通过结合至糖皮质激素受体(GR)，即一种细胞核受体超 家族的配体激活的转录因子，这些药物发挥它们的生理学作用。在不存在糖 皮质激素的情况下，GR位于细胞质且与侣伴蛋白诸如hsp90和hsp70缔合。 与激素的结合引起GR的构象改变，这导致其易位至细胞核，在此其发挥转 录控制活性，即为激活(转录激活)或抑制(转录抑制)。在转录激活中，GR二 聚化、直接结合于特异性糖皮质激素应答元件，然后募集共活化物以激活转 录。在转录抑制中，一般模型为GR结合其他转录因子(例如NF
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κB、AP
‑
1) 以变为间接连接至其结合位点(经蛋白
‑
蛋白相互作用)。在接近靶标启动子连 接时，GR抑制下游基因表达(3)。通常认为转录抑制不需要GR二聚化(4,5)。
[0008]转录抑制为糖皮质激素作为抗炎因子所借助的主要机制(6)。GR与 NF
‑
κB/AP
‑
1启动子的连接导致主要下游促炎因子包括促炎细胞因子(例如 TNF
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α、IL
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1β和IL
‑
6)、趋化因子(例如CCL2、CCL19)以及与炎症发作相关 的酶(例如COX2、MMP13和磷脂酶A2)的转录抑制(2)。由于它们快速起效 且持续作用，糖皮质激素仍然为治疗炎性疾病的首选。然而，糖皮质激素的 长期使用，特别是高剂量使用，具有许多不良后果，包括糖尿病/葡萄糖耐受 不良、高血压、肥胖和骨质疏松(7,8)。大部分这些后果归因于GR的转录激 活。例如，糖皮质激素诱导肝中糖异生途径的基因编码限速酶，即葡萄糖
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磷酸酶和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(9,10)，由此促进葡萄糖的从头合成且最终 导致体重增加或糖尿病。糖皮质激素也诱导了骨发育的关键调节基因，即 Dickkopf
‑
1(DKK1)，其上调导致骨质疏松和骨丢失(11)。通常观察到的是糖 皮质激素的许多副作用与高剂量使用糖皮质激素相关(12
‑
14)。例如，使用7.5 mg/天的泼尼松观察到“阈值模式”，其引起青光眼、抑郁和高血压(12)。这些 副作用由GR转录激活以及其他受体诸如盐皮质激素受体(MR)的非靶标激 活而引起，该激活引起高血压(15)。因此，重要的是开发高效且选择性糖皮 质激素以减少不期望的副作用。
[0009]效价强度(potency)和效能(efficacy)为糖皮质激素的两个关键药代动力 学参数。效能是给定药物通常在最大浓度可实现的最大活性，而效价强度表 示为给定药物达到一半最大活性所需的浓度(EC50)。对于具有相同效能的两 种糖皮质激素而言，高效的一者需要较低的剂量以实现相同治疗效果(14,15)。 重要的是，糖皮质激素可具有对于转录激活和转录抑制而言的不同效价强度； 例如，由GR经DEX的基因诱导所需的糖皮质激素浓度为基因阻遏所需浓 度的5至6倍(16
‑
18)。该差异应答提供了开发高效糖皮质激素的机会，其可 在低剂量使用以实现对炎症信号的完全抑制而具有最小的转录激活活性和 副作用。最终，对糖皮质激素疗法的不敏感和耐受的发展是在治疗常见炎性 疾病诸如慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎和炎性肠病过程中的主要问题 (19)。糖皮质激素耐受也为对于白细胞癌症，特别是儿童期急性白血病而言 的未解决的问题(20)。已经鉴别或提议了糖皮质激素耐受的若干机制，包括 激酶途径的改变、辅助因子的改变和受体的损失或突变(19,21)。一种通常的 观察是配体对受体的亲和性在糖皮质激素耐受的患者中降低。尽管用高效糖 皮质激素治疗的所述患者已经显示出疾病改善，但是该效果逐渐减弱(22)。 因此，急需开发一类更有效的糖皮质激素。
[0010]氢化可的松为由肾上腺产生的内源性糖皮质激素。氢化可的松具有低的 效价强度和与最常用的合成糖皮质激素诸如DEX相关的受体结合能力(23)。 在另一方面，糠酸莫米松(MF)为用于治疗炎性皮肤病症(Elocon)、哮喘 (Asmanex)和鼻窦炎症(Nasonex)的有效糖皮质激素(24,25)。MF在类固醇D 环的C17α位具有亲脂性糠酸酯，认为其为高效价强度的来源(26)。专利技术人 确定了与MF和氢化可的松结合的GR LBD的晶体结构，这揭示了区分MF 和氢化可的松之间的配体效价强度的潜在机制。专利技术人由此使用所观察的结 构机制来设计若干具有改善的效价强度和效能的新的糖皮质激素，其可用作 治疗炎性疾病的治疗进展的起始先导物。

技术实现思路

[0011]糖皮质激素药物的进展由对降低不期望副作用而同时保持有益抗炎效 果的需求所驱使。效价强度为该进展的一个非常重要的方面，这是因为许多 不期望副作用与高剂量相关。该副作用可由在较低剂量实现了相同治疗效果 的高效糖皮质激素而最小化。该需求推进了由低至高效价强度的糖皮质激素 的进展。氢化可的松为内源性糖皮质激素，其具有相对低的效价强度，而糠 酸莫米松(MF)为已经用于治疗许多炎性疾病的高效合成糖皮质激素。为了理 解驱使糖皮质激素进展的潜在机制，专利技术人确定了与氢化可的松和MF结合 的糖皮质激素受体(GR)
‑
配体结合域(LBD)的X射线结构。氢化可的松
‑
结合 的GR LBD揭示了在类固醇A环的1,2单键的柔性为氢化可的松对GR的低 亲和性的主要原因。同时，MF
‑
结合的GR LBD揭示了MF的高效价强度由 其17α糠酸酯基实现，其完全充满了配体结合口袋，由此提供了用于高亲和 性结合的额外的锚接触。配体结合口袋中的单氨基酸Q642起到了MF和氢 化可的松之间的配体效价强度的区分作用。基于结构的设计导致了若干具有 显著改善的效价强度的新的糖皮质激素的合成。这些结果一起揭示了糖皮质 激素效价强度的关键结构机制且提供了用于开发高效糖皮质激素的合理基 础。
[0012]在一方面，本专利技术提供了式I化合物或其药用盐
[0013][0014]其中
[0015]‑‑‑‑‑
为键或不存在；
[0016]R1为氢、C1‑6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药用盐，所述化合物为2.药物组合物，包含权利要求1的化合物或其药用盐和药用载体或辅料。3.权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于调节糖皮质激素受体活性的药物中的用途。4.权利要求1的化合物或其药用盐在制备用于治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：