常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用。所述常春藤皂苷元聚乙二醇修饰衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。有效量的化合物或其盐和可药用载体用于与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。本发明专利技术常春藤皂苷元聚乙二醇修饰衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，优选治疗人类疾病或病症。人类疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用


[0001]本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及结构新颖的常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用。
技术背景
[0002]根据国际癌症研究机构（IARC）最新癌症数据显示：2020年，全球预计新增癌症人数共计1930万人，癌症死亡病例共计1000万人。多药耐药性（Multidrug Resistance, MDR）一旦产生，药物的化疗作用将明显下降，因此，肿瘤MDR已成为化疗的主要障碍之一，肿瘤MDR逆转剂的研发迫在眉睫。据报道，多种结构类型的天然产物及其衍生物具有肿瘤耐药逆转活性，成为肿瘤耐药逆转剂的重要来源。
[0003]常春藤皂苷元（Hederagenin，H）是从常春藤叶等植物中分离出来的五环三萜类化合物。且在前期研究中，我们发现α
‑
常春藤皂苷元（α
‑
Hederagenin, H）具有抗肿瘤的生物活性，并有文献报道了五环三萜A环拼接杂环的结构修饰研究，得到了许多生物活性较好的杂环衍生物（参见Milan Urban, Jan Sarek, Miroslav Kvasnica, et al. Triterpenoid Pyrazines and Benzopyrazines with Cytotoxic Activity[J]. J Nat Prod. 2007, 70, 526
‑
532.）。但前期研究同时突出的技术问题是：如何获得一种同时兼具优良肿瘤耐药逆转活性和较高水溶性的常春藤皂苷元衍生物，使得所得的常春藤皂苷元衍生物的耐药逆转活性和水溶性均具有显著提高，进而使得常春藤皂苷元衍生物具有成药性。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用。本专利技术进一步的提供一种与临床常用抗肿瘤药物合用治疗口腔上皮癌、胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用，并且所述通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物结构式如下所示：
其中，n=2
‑
13，并且n为自然数。
[0006]优选，本专利技术的部分化合物为：通式I：N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸二乙二醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸二缩三乙二醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸三缩四乙二醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸五甘醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸六甘醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸七甘醇酯。
[0007]优选，通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂和/或可药用载体用于治疗哺乳动物，进一步优选治疗人类疾病或病症。
[0008]本专利技术提供的常春藤皂苷元聚乙二醇衍生物的制备路线：通式I的常春藤皂苷元C
‑
28位聚乙二醇修饰衍生物按如下方法合成制备：a.以常春藤皂苷元为原料，在无机碱存在下，溴化苄保护羧基；b.叔丁基二甲基氯硅烷保护C
‑
23位羟基；c.经TBS保护的中间产物用氯铬酸吡啶氧化C
‑
3位羟基；d.在硫磺催化下，与乙二胺反应；e.在酸性条件下，脱除C
‑
23位保护基；f.在钯碳催化下，与H2反应，脱除C
‑
28位苄基；g.与草酰氯反应制备酰氯，在三乙胺的催化下，与4
‑
氨基丁酸甲酯反应；h.在DMAP、EDCI的催化下，与二乙二醇、二缩三乙二醇、三缩四乙二醇、五甘醇、六甘醇、七甘醇反应得到粗产物；i.依次使用透析法、柱层析法对粗产物进行提纯，得到目标化合物。
[0009]本专利技术的通式I所示常春藤皂苷元C
‑
28位聚乙二醇修饰衍生物及其医学上可接受的盐同时兼具优良肿瘤耐药逆转活性和较高水溶性，使得所得的常春藤皂苷元衍生物的耐
= 10.5 Hz, 1H, H
‑
23a), 3.78
‑
3.71 (m, 4H, CH2O PEG group), 3.71
‑
3.66 (m, 20H, CH2O PEG group), 3.65
‑
3.62 (m, 2H, CH2O PEG group), 3.50 (d, J = 11.4 Hz, 1H, H
‑
23b), 3.40 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H, N
‑
CH2a), 3.12
‑
3.04 (m, 1H, N
‑
CH2b), 2.59 (dd, J = 13.4, 4.5 Hz, 1H, H
‑
18), 2.53 (d, J = 16.9 Hz, 1H, H
‑
1b), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2), 2.11 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 2H, CH2), 1.33 (s, 3H, CH3), 1.21 (s, 3H, CH3), 0.96 (s, 3H, CH3), 0.93 (s, 3H, CH3), 0.92 (s, 3H, CH3), 0.86 (s, 3H, CH3).下面是本专利技术部分化合物的药理学试验及数据。
[0021]实验方法：实施例1
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物制备肿瘤耐药逆转剂的应用，其特征在于所述通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物结构式如下所示：其中，n=2
‑
13，并且n为自然数。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于通式I所示常春藤皂苷元聚乙二醇修饰的衍生物为：N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸二乙二醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
28
‑
酰基并[3,2
‑
b]吡嗪)
‑4‑
氨基丁酸二缩三乙二醇酯；N
‑
(23
‑
羟基齐墩果
‑
12
‑
烯
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕毅，陈晓倩，程浩然，黄文涛，王炳华，曾文轩，马梦馨，梁凯程，
申请(专利权)人：烟台大学，
类型：发明
国别省市：