一种哈西奈德及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种哈西奈德及其中间体的制备方法。本发明专利技术的哈西奈德中间体(即式N-7化合物)的制备方法，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应，反应式如下；其中，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯，具体选自苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，所述含氟试剂为氢氟酸。本发明专利技术的制备方法高效、绿色、环保，其缩短了生产周期，减少了大量废水，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。收率达到100％以上。收率达到100％以上。

【技术实现步骤摘要】
一种哈西奈德及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学药物合成领域，尤其是涉及一种哈西奈德及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]哈西奈德的化学名称为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮，化学结构式如下。哈西奈德为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。
[0003][0004]传统的哈西奈德合成方法是以醋酸三烯物为底物，经由双羟氧化、溴羟反应、环氧水解、上氟反应、缩酮、磺化、氯代等过程制备得到的。上氟反应至缩酮反应是以式N-3中间体为底物，用氢氟酸(70％HF)-DMF混合溶媒作为溶剂，在低温条件下进行上氟反应的；反应完毕后，用氨水调节pH值6.5-7.0，过滤出料，干燥后得式N-4化合物。将式N-4化合物投至丙酮体系中，室温下滴加70％高氯酸，反应完后，三乙胺中和、浓缩、降温、出料，得到式N-5化合物。将式N-5化合物投至DMF-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应，得到式N-6化合物，其在DMF体系中与无水氯化锂反应，得到哈西奈德。具体的反应步骤如下：
[0005][0006]上述合成方法中，N-3
→
N-4的上氟反应体系用氨水中和，从而产生大量的高氨氮废水，造成环保压力；N-4
→
N-5是在高配比量的丙酮中反应的，且三乙胺中和，反应完全后浓缩需要大量能耗，操作步骤繁琐，同时产生大量的高氨氮废水；N-5
→
N-6是在二氯甲烷-三乙胺体系中与甲基磺酰氯反应的，甲基磺酰氯为剧毒品，且刺激性强，对环境污染严重；N-6
→
哈西奈德是在DMF体系中反应的，反应完水析，产生大量的高氨氮废水，不符合清洁生产理念。此外，上述方法得到的产品哈西奈德的HPLC含量为98.5％左右，杂质含量为0.2％左右，收率为80％左右，产品质量和收率仍有待提高。
[0007]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供一种哈西奈德及其中间体的制备方法，该制备方法高效、绿色、环保，产品哈西奈德的HPLC含量达到99.0％以上，任何杂质小于0.10％，收率达到100％以上。
[0009]本专利技术第一方面提供式N-7化合物(即哈西奈德中间体)的制备方法，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应；反应式如下：
[0010][0011]本专利技术对上述反应采用的氯代试剂和含氟试剂不作严格限制；具体地，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯；更具体地，所述氯代试剂选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，优选为对甲苯磺酰氯；所述含氟试剂为氢氟酸。
[0012]在本专利技术中，所述氯代反应包括：在保护气氛下，将式N-3化合物与氯代试剂在有机溶剂中混合，向混合溶液中滴加第一催化剂进行反应Ⅰ，随后加入第二催化剂进行反应Ⅱ。
[0013]在上述氯代反应中，N-3化合物与氯代试剂的质量比为1：(0.1-2)；有机溶剂选自碳原子数小于6的卤代烷中的至少一种，优选为二氯甲烷或三氯甲烷；所述第一催化剂选自有机碱中的至少一种，优选为三乙胺；第二催化剂选自醇中的至少一种，优选为甲醇；反应Ⅰ的温度为-20℃至20℃，优选为-5℃至5℃，反应Ⅰ的时间为4-6h；反应Ⅱ的温度为20-50℃，优选为30-35℃，反应Ⅱ的时间为8-12h；每1g式N-3化合物加入第一催化剂0.2-2mL，加入第二催化剂0.05-0.2mL。进一步地，降温至5℃以下滴加第一催化剂；此外，在反应Ⅱ结束后对反应产物进行水洗，并将有机层降温至0-10℃。
[0014]上述氯代反应在氯代烷体系中与氯代试剂反应，一步完成得到氯代物，减少废水排放，绿色环保。而现有工艺是在氯代烷体系中与剧毒品甲磺酰氯进行磺化反应，三乙胺催化，冲水析料，离心后产生大量废水，然后在二甲基甲酰胺体系中与氯化锂反应，反应彻底后，冲入大量水析料，产生含二甲基甲酰胺高氨氮废水，增大环保废水处理成本。
[0015]在本专利技术中，所述上氟反应包括：在保护气氛下，将氯代反应后的有机相与含氟试剂在抗氧化剂存在下进行上氟反应。
[0016]在上述上氟反应中，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)和特丁基对苯二酚(TBHQ)中的至少一种；N-3化合物与抗氧化剂的质量比为1：(0.02-0.2)；每1g式N-3化合物加入含氟试剂0.2-2mL；上氟反应的温度为-20℃至0℃，更优选为-20℃至-15℃；所述上氟反应的时间为2-5h。进一步地，先向所述有机相中加入抗氧化剂，随后降温至-30℃至-20℃缓慢加入含氟试剂；此外，在上氟反应结束后调节反应产物的pH值为6.5-7.0，随后过滤、干燥。
[0017]上述上氟反应与氯代体系一锅完成，不经过中间体离心，操作简便，降低了劳动强度，体系中加抗氧化剂，大大减少了氢氟酸的用量，减少了含氟废水的的处理量，节约了成本。而现有上氟工艺体系采用大量氢氟酸溶液，既做溶剂有做反应原料，造成大量含氟废水产生，生产成本较高。
[0018]在本专利技术中，可以采用本领域的常规方法制备式N-3化合物；具体地，式N-3化合物是以醋酸三烯物为原料制备得到的，反应路线如下：
[0019][0020]进一步地，式N-1化合物的制备方法包括：将醋酸三烯物加入到有机溶剂中，降温至-5-0℃后加入甲酸并搅拌，随后加入高锰酸钾溶液，在-5℃至0℃下反应5-15min；向反应产物中加入亚硫酸钠溶液，随后过滤、浓缩，干燥，得到式N-1化合物。
[0021]式N-2化合物的制备方法包括：将式N-1化合物加入到有机溶剂中，搅拌降温并加入高氯酸，随后在-5℃至0℃下多次加入二溴海因，在-5℃至0℃下反应0.5-1.5h；将反应产物加入亚硫酸钠溶液中，搅拌、离心、干燥，得到式N-2化合物。
[0022]式N-3化合物的制备方法包括：将式N-2化合物加入有机溶剂中，氮气置换多次后，搅拌降温-5℃至0℃，滴加氢氧化钠溶液，在-5℃至0℃下反应15-25min；向反应产物中滴加冰乙酸，调pH值至6.0-7.0，浓缩、水洗、离心、干燥，得到式N-3化合物。
[0023]本专利技术的第二方面提供一种哈西奈德的制备方法，包括：采用上述制备方法制备式N-7化合物，随后与乙酮进行缩酮反应；反应路线如下：
[0024][0025]进一步地，所述缩酮反应包括：将式N-7化合物加入氯代烷和丙酮的混合体系中，随后滴加高氯酸进行缩酮反应；其中，每1g式N-7化合物加入氯代烷4-10mL，加入丙酮3-8mL，加入高氯酸0.2-1.0mL；所述缩酮反应的温度为20-25℃，反应时间为5-15min。
[0026]本专利技术的制备方法还包括：本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式N-7化合物的制备方法，其特征在于，包括：将式N-3化合物与氯代试剂进行氯代反应，随后再与含氟试剂进行上氟反应；反应式如下：优选地，所述氯代试剂选自芳香烃的磺酰氯；优选地，所述氯代试剂选自对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯和对氯苯磺酰氯中的至少一种，更优选为对甲苯磺酰氯；优选地，所述含氟试剂为氢氟酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氯代反应包括：在保护气氛下，将式N-3化合物与氯代试剂在有机溶剂中混合，向混合溶液中滴加第一催化剂进行反应Ⅰ，随后加入第二催化剂进行反应Ⅱ；优选地，N-3化合物与氯代试剂的质量比为1：(0.1-2)；优选地，所述有机溶剂选自碳原子数小于6的卤代烷中的至少一种，更优选为二氯甲烷或三氯甲烷；优选地，所述第一催化剂选自有机碱中的至少一种，更优选为三乙胺；优选地，所述第二催化剂选自醇中的至少一种，更优选为甲醇；优选地，所述反应Ⅰ的温度为-20℃至20℃，更优选为-5℃至5℃；所述反应Ⅰ的时间为4-6h；优选地，所述反应Ⅱ的温度为20-50℃，更优选为30-35℃；所述反应Ⅱ的时间为8-12h；优选地，每1g式N-3化合物加入第一催化剂0.2-2mL，加入第二催化剂0.05-0.2mL；优选地，降温至5℃以下滴加第一催化剂；优选地，在反应Ⅱ结束后对反应产物进行水洗，并将有机层降温至0-10℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述上氟反应包括：在保护气氛下，将氯代反应后的有机相与含氟试剂在抗氧化剂存在下进行上氟反应；优选地，所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯和特丁基对苯二酚中的至少一种；优选地，N-3化合物与抗氧化剂的质量比为1：(0.02-0.2)；优选地，每1g式N-3化合物加入含氟试剂0.2-2mL；优选地，所述上氟反应的温度为-20℃至0℃，更优选为-20℃至-15℃；所述上氟反应的时间为2-5h；优选地，先向所述有机相中加入抗氧化剂，随后降温至-30℃至-20℃缓慢加入含氟试剂；优选地，在上氟反应结束后调节反应产物的pH值为6.5-7.0，随后过滤、干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，王瑞玲，李合兴，牛志刚，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：