一种曲安奈德的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种曲安奈德的制备方法。本发明专利技术以环氧化合物I为原料，以二氯甲烷为溶剂，首先采用70%吡啶氢氟酸溶液作为氟化试剂，然后在碳酸钠水溶液中水解，减少了氢氟酸的用量，简化了反应条件，优化了反应步骤，使得上氟条件反应温和，省略氮气保护，使反应更易于操作，而且降低了对人员的伤害和能耗，减少了对环境的污染。减少了对环境的污染。

【技术实现步骤摘要】
一种曲安奈德的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种曲安奈德的制备方法。

技术介绍

[0002]曲安奈德化学名称为：9
‑
氟
‑
11β,21
‑
二羟基
‑
16α,17
‑
[(1
‑
甲基亚乙基)双(氧)]‑
孕甾
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，为高效含氟的皮质类固醇，作用与曲安西龙相似，具有抗炎、抗瘙痒和收缩血管等作用，水钠潴留作用微弱，而抗炎、抗过敏作用均比氢化可的松(10～30倍)、泼尼松强而持久，气雾吸入治疗支气管哮喘，作用强且持久。对局部作用疗效较曲安西龙好。其化学结构式为：。
[0003]传统的曲安奈德生产工艺，以氟化酸作为反应溶剂，
‑
30℃~
‑
25℃条件下进行上氟反应，反应完毕后，将反应液缓慢加入至已配置好的碳酸钾溶液中，调节pH值7.0
‑
7.5，过滤出料，干燥后得醋酸曲安奈德。将曲安奈德投置到甲醇、二氯甲烷体系中，惰性气体保护下水解得到曲安奈德。路线如下：。
[0004]该合成方法存在的缺点是使用氢氟酸的量较大，反应完后处理繁琐，对环境和人伤害较大，而且反应物的质量和收率不高，能耗高。水解需要在惰性气体的保护下完成，对使用设备要求较高，不易操作。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提出了一种曲安奈德的制备方法，采用本专利技术减少了氢氟酸的用量，使得反应更有可操作性，而且降低了对人员的伤害和能耗，减少了对环境的污染，使得上氟条件反应温和，提高了收率，变相控制成本。
[0006]本专利技术所述的一种曲安奈德的制备方法，其反应路线为：
。
[0007]其具体步骤为：（1）将化合物I加入到有机溶剂中，在
‑
5℃~0℃，向其中滴加吡啶氢氟酸溶液，滴毕，0℃~5℃保温反应，反应完毕，得反应液；（2）将反应液倒入冰水中淬灭，控温10℃以下，滴加碱性溶液，调节溶液pH=7
‑
8，分液，得有机相；（3）将有机相降温并保持0℃~5℃，向其中滴加碳酸钠水溶液，滴毕，5℃~10℃反应，反应完毕，控温10℃以下，向其中滴加冰醋酸调节pH=7
‑
8，减压浓缩，浓缩完毕，降温至30℃，向浓缩物中加水，搅拌，过滤，抽干得曲安奈德湿品；（4）将曲安奈德湿品加入反应瓶中，加入乙醇，升温至75℃~80℃，搅拌，抽滤，母液降温至25℃~30℃继续搅拌析晶，过滤，干燥得曲安奈德。
[0008]步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷；化合物I与有机溶剂的质量体积比为1g：3
‑
5ml。
[0009]步骤（1）中所述吡啶氢氟酸溶液的质量分数为70%，化合物I与吡啶氢氟酸溶液的质量体积比为1g：3
‑
5ml。
[0010]步骤（2）中所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，质量分数为10%。
[0011]步骤（3）中碳酸钠水溶液的质量分数为10%，以纯物质的摩尔比计，碳酸钠：化合物I=1.5
‑
2:1。
[0012]步骤（3）中向浓缩物中加水时，水的质量为化合物I质量的10
‑
15倍。
[0013]步骤（4）中乙醇的质量为化合物I质量的5
‑
8倍。所述乙醇为无水乙醇。
[0014]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：（1）本专利技术采用70%吡啶氢氟酸溶液相比较无水氟化氢有更好的选择性；（2）本专利技术改变了氢氟酸既是溶剂又是反应物的条件，改为常用溶剂二氯甲烷，二氯甲烷溶解性更好，使得上氟物溶解于二氯甲烷中，可直接用于下一步， 简化了反应条件，优化了反应步骤，本该拿到醋酸曲安奈德粗品后投水解，但本专利技术直接将醋酸曲安奈德直接溶解于二氯甲烷中，直接用于下一步；（3）氮气保护是为了反应在强碱条件下不被氧化，由于在相同浓度下碳酸钠的碱性比氢氧化钠的碱性弱很多，不容易被氧化，本专利技术水解所用的碱由氢氧化钠替换为碳酸钠，可以省略氮气保护，使的反应更易于操作。
具体实施方式
[0015]实施例1一种曲安奈德的制备方法，其路线为：
。
[0016]其具体步骤为：（1）将化合物I（10g）加入到有机溶剂中，在
‑
5℃，向其中滴加吡啶氢氟酸溶液，滴毕，0℃保温反应，反应完毕，得反应液；（2）将反应液倒入冰水中淬灭，控温10℃以下，滴加碱性溶液，调节溶液pH=7，分液，得有机相；（3）将有机相降温并保持0℃，向其中滴加碳酸钠水溶液，滴毕，5℃反应，反应完毕，控温10℃以下，向其中滴加冰醋酸调节pH=8，减压浓缩，浓缩完毕，降温至30℃，向浓缩物中加水，搅拌，过滤，抽干得曲安奈德湿品；（4）将曲安奈德湿品加入反应瓶中，加入乙醇，升温至75℃，搅拌，抽滤，母液降温至30℃继续搅拌析晶，过滤，干燥得曲安奈德9.02g，收率94.8%，纯度99.82%。
[0017]步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷；化合物I与有机溶剂的质量体积比为1g：4ml。
[0018]步骤（1）中所述吡啶氢氟酸溶液的质量分数为70%，化合物I与吡啶氢氟酸溶液的质量体积比为1g：4ml。
[0019]步骤（2）中所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，质量分数为10%。
[0020]步骤（3）中碳酸钠水溶液的质量分数为10%，以纯物质的摩尔比计，碳酸钠：化合物I=1.5:1。
[0021]步骤（3）中向浓缩物中加水时，水的质量为化合物I质量的15倍。
[0022]步骤（4）中乙醇的质量为化合物I质量的6.5倍。
[0023]实施例2一种曲安奈德的制备方法，其路线同实施例1。
[0024]其具体步骤为：（1）将化合物I（10g）加入到有机溶剂中，在0℃，向其中滴加吡啶氢氟酸溶液，滴毕，0℃保温反应，反应完毕，得反应液；（2）将反应液倒入冰水中淬灭，控温10℃以下，滴加碱性溶液，调节溶液pH=8，分液，得有机相；（3）将有机相降温并保持5℃，向其中滴加碳酸钠水溶液，滴毕，10℃反应，反应完毕，控温10℃以下，向其中滴加冰醋酸调节pH=7，减压浓缩，浓缩完毕，降温至30℃，向浓缩物中加水，搅拌，过滤，抽干得曲安奈德湿品；（4）将曲安奈德湿品加入反应瓶中，加入乙醇，升温至80℃，搅拌，抽滤，母液降温至25℃继续搅拌析晶，过滤，干燥得曲安奈德8.84g，收率92.9%，纯度99.6%。
[0025]步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷；化合物I与有机溶剂的质量体积比为1g：
3ml。
[0026]步骤（1）中所述吡啶氢氟酸溶液的质量分数为70%，化合物I与吡啶氢氟酸溶液的质量体积比为1g：3ml。
[0027]步骤（2）中所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，质量分数为10%。
[0028]步骤（3）中碳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，其反应路线为：。2.根据权利要求1所述的一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：（1）将化合物I加入到有机溶剂中，在
‑
5℃~0℃，向其中滴加吡啶氢氟酸溶液，滴毕，0℃~5℃保温反应，反应完毕，得反应液；（2）将反应液倒入冰水中淬灭，控温10℃以下，滴加碱性溶液，调节溶液pH=7
‑
8，分液，得有机相；（3）将有机相降温并保持0℃~5℃，向其中滴加碳酸钠水溶液，滴毕，5℃~10℃反应，反应完毕，控温10℃以下，向其中滴加冰醋酸调节pH=7
‑
8，减压浓缩，浓缩完毕，降温至30℃，向浓缩物中加水，搅拌，过滤，抽干得曲安奈德湿品；（4）将曲安奈德湿品加入反应瓶中，加入乙醇，升温至75℃~80℃，搅拌，抽滤，母液降温至25℃~30℃继续搅拌析晶，过滤，干燥得曲安奈德。3.根据权利要求2所述的一种曲安奈德的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为二氯甲烷；化合物I与有机溶剂的质量体积比为1g：...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凯，袁文博，赵春华，王文静，靳安琪，
申请(专利权)人：山东谷雨春生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：