天然三萜-环烯醚萜苷二聚体杂合物及其制备和在制备ACL抑制剂中的用途制造技术

本申请公开一种天然三萜

【技术实现步骤摘要】
天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物及其制备和在制备ACL抑制剂中的用途


[0001]本申请涉及医药
，具体涉及一种天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物及其制备和在制备ATP
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柠檬酸裂解酶(ATP
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citrate lyase,ACL)抑制剂中的用途。

技术介绍

[0002]ATP
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柠檬酸裂解酶(ATP
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citrate lyase,ACL)是糖代谢与脂肪酸和胆固醇生物合成的关键酶，其作用底物和产物是糖代谢中的关键中间产物，并可作为脂肪酸合成的底物。人体ACL酶蛋白是由4个相同的120KDa亚基组成的同源四聚体，每个多肽链含有1101个氨基残基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251, 5254
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5250)。ACL是一种胞质酶，催化柠檬酸和辅酶A转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，同时伴随着ATP的水解。ACL在肝脏、肾脏、胰腺等生脂细胞和胆碱能神经细胞中高度表达(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557
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9564)，其催化衍生的乙酰辅酶A也被用于胆固醇的生物合成。作为胞质乙酰辅酶A的主要来源，ACL与脂肪酸和胆固醇的合成密切相关，其表达的改变与人类心血管疾病、脂肪肝、2型糖尿病、癌症等密切相关。
[0003]心血管疾病(cardiovascular diseases,CVDs)是世界上最主要的死亡原因，据世界卫生组织(world health organization,WHO)指出，CVDs几乎占全球死亡人数的三分之一(Mendis et al,Prog.Cardiovasc.Dis.2010,53,10
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14)。寻找预防或治疗CDVs药物已成为全球公共卫生的优先事项。ACL是联结营养代谢与胆固醇和脂肪酸合成之间普遍存在的酶，研究表明，胆固醇和甘油三酯代谢紊乱促进人类心血管疾病的发生。新生胆固醇和脂肪酸的生物合成途径都依赖于 ACL催化衍生所提供的乙酰辅酶A，ACL抑制剂能够有效阻断脂肪酸和胆固醇的从头合成，并降低血脂(Burke et al.,Curr.Opin.Lipidol.2017,28,193
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200； Pinkosky et al.,Trends Mol.Med.2017,23,1047
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1063)。因此，寻找有效的ACL 抑制剂对于治疗或预防CDVs的发生有着非常重要的应用前景。此外，甘油三脂酸的代谢异常也增加非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)和II型糖尿病(Type II Diabetes Mellitus,T2DM)的危险因素，因此， ACL还可作为非酒精性脂肪肝和II型糖尿病的潜在靶点(Cohen et al,Science2011,332,1519
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1523；Armstrong et al.,Hepatology 2014,59,1174
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1197)。
[0004]研究表明ACL还与癌症的发生密切相关。脂类合成的增加为细胞生长和分裂提供必须的脂质，是癌症的重要标志之一，也是肿瘤发生的早期事件(Migitaet al,Cancer Res.2008,68,8547
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8554)。乙酰辅酶A是脂肪酸从头合成的重要组成部分，ACL作为乙酰辅酶A的主要来源，抑制其基因的表达能显著的抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。因此，ACL作为抗癌的潜在靶点在近年来被广泛研究，寻找其有效的抑制剂有望成为新的抗癌药物(Granchi et al.,Eur.J.Med. Chem.2018,157,1276
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1291；Zaidi et al.,Cancer Res.2012,72:3709
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3714)。
[0005]ACL作为新的药用靶点已成为近年糖脂代谢紊乱疾病创新药物研究的一个热点。
随着高通量筛选技术的广泛运用，已陆续发现较多种类的ACL小分子抑制剂。但目前尚未有ACL抑制剂得以成功上市，因此在医药领域竞争十分激烈。Bempedoic acid是有效的ACL小分子抑制剂，目前处于临床IIb试验阶段，用于治疗低密度脂蛋白胆固醇和动脉粥样化性心血管疾病。除Bempedoic acid 外，其它ACL抑制剂，由于其低细胞穿透力、与ACL的低亲和力以及特异性不强等原因，研制受到限制。因此寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子ACL抑制剂具有重要意义，对于心血管疾病和癌症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。

技术实现思路

[0006]本申请提供一种天然三萜
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环烯醚萜苷二聚体类杂合物及其药学上可接受的盐，在ACL抑制生物学实验中发现该化合物具有显著的ACL抑制作用，可用于制备预防、延缓或治疗由ACL介导的疾病的药物。
[0007]结构式如式(1)或式(2)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]本申请对所得三萜
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环烯醚萜苷二聚体类杂合物abelifloroside A和 abelifloroside B进行了ATP
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柠檬酸裂解酶(ATP
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citrate lyase,ACL)抑制活性实验，表明该化合物具有明显的ACL抑制活性，可用于制备由ACL所介导疾病的药物或是作为该类药物的先导化合物，可能对高血脂、动脉粥样硬化、脂肪肝、II型糖尿病、癌症及其它ACL所介导的疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。
[0010]本申请还提供一种如所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。
[0011]本申请还提供一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，如所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐与赋形剂制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒。
[0012]本申请还提供一种如所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备用于预防、延缓或治疗由ATP柠檬酸裂解酶介导疾病的药物中的用途。
[0013]可选的，所述由ATP柠檬酸裂解酶介导疾病包括高脂血症、动脉粥样硬化、非酒精
性脂肪肝、2型糖尿病、癌症或肥胖症。
[0014]本申请还提供一种药物组合物，包括治疗有效量的所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐。
[0015]本申请所述的化合物可单独应用或者合用，亦可与药学上可接受的载体或赋形剂结合，按照常规方法制成口服或者非口服剂型。
[0016]可选的，治疗有效量的所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐与赋形剂制成片剂、丸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式如式(1)或式(2)所示的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐：2.如权利要求1所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。3.一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，其特征在于，如权利要求1所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐与赋形剂制成片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒。4.如权利要求1所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物在制备用于预防、延缓或治疗由ATP柠檬酸裂解酶介导疾病的药物中的用途。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述由ATP柠檬酸裂解酶介导疾病包括高脂血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、癌症或肥胖症。6.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1所述的三萜
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环烯醚萜苷二聚体杂合物的制备方法，其特征在于，包括：(1)大花六道木花蕾干燥后粉碎；75％乙醇溶液室温下提取数次；过滤后合并提取液；减压浓缩...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金锋，万江，金则新，姜春筱，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：