一种安西奈德的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成技术领域，具体涉及一种安西奈德的制备方法。本发明专利技术以化合物I为原料，首先与氢氟酸和环戊酮反应，然后在醋酸酐和碳酸钾作用下反应得到安西奈德，与现有技术相比，本发明专利技术采用了价格更低的化合物I作为生产原料，降低了成本，更易于生产放大，提高了收率，获得了质量更好的安西奈德。获得了质量更好的安西奈德。

【技术实现步骤摘要】
一种安西奈德的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种安西奈德的制备方法。

技术介绍

[0002]安西奈德是一种外用皮质类固醇，主要用作抗炎和止痒剂，可减少或抑制体内化学物质引起炎症、发红和肿胀的作用，当以软膏形式存在时，安西奈德还有助于皮肤保持水分。其化学结构式为：。
[0003]现有技术中，安西奈德的合成路线为：。
[0004]以9α
‑
氟
‑
11β,16α,17α,21
‑
四羟基孕烯酸
‑
1,4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮为原料，通过高氯酸与环戊酮反应进行缩酮化，然后在吡啶中加入醋酸酐得到安西奈德，该方法采用的原料价格昂贵，获得的安西奈德收率低（50%左右），质量差，导致生产成本高。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提出了一种安西奈德的制备方法，采用本专利技术获得了收率更高、质量更好的安西奈德，大大降低了生产成本。
[0006]本专利技术所述的一种安西奈德的制备方法，其反应路线为：。
[0007]其具体步骤为：（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至
‑
30~
‑
25℃，分批投入化合物I，
‑
30~
‑
25℃ 保温反应；反应完毕，缓慢升温至0~5℃滴加环戊酮，滴毕，0~10℃保温反应；反应完
毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II；（2）向反应器中加入中间体II，加入丙酮，20
‑
30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20
‑
30℃搅拌反应，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品；（3）将安西奈德粗品加入丙酮中，加热至55
‑
60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15
‑
20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德。
[0008]步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1；氢氟酸与化合物Ⅰ反应开环上氟，同时为上环戊酮提供酸催化剂。
[0009]步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2
‑
4ml。
[0010]步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：10
‑
15ml。
[0011]步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：30
‑
40ml。
[0012]步骤（1）中，采用质量分数为10%的氢氧化钠溶液调节pH为中性，除去剩余未反应氢氟酸，方便后处理；滤饼淋洗时，化合物I与水的质量体积比为1g：2
‑
4ml。
[0013]步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：4
‑
6ml。
[0014]步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.0
‑
2.5:1，碳酸钾是缚酸剂，化合物Ⅱ与醋酸酐反应加入碳酸钾不断与生成的醋酸反应促进平衡的右移。
[0015]步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.0
‑
2.5:1。
[0016]步骤（2）中，反应液加入到冰水当中时，中间体II与冰水的质量体积比为1g：20
‑
30ml。
[0017]步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30
‑
40ml。
[0018]步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：4
‑
6ml。
[0019]步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：20
‑
30ml。
[0020]与现有技术相比，本专利技术采用了价格更低的化合物I作为生产原料，降低了成本，更易于生产放大，提高了收率，获得了质量更好的安西奈德。
具体实施方式
[0021]实施例1一种安西奈德的制备方法，其反应路线为：。
[0022]其具体步骤为：（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至
‑
30℃，分批投入化合物I（10g），
‑
30℃保温反应3h；反应完毕，缓慢升温至0℃滴加环戊酮，滴毕，0℃保温反应3h；反应完毕，
将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率92.4%，纯度96.3%；（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，20℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20℃搅拌反应5h，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品，收率91.6%，纯度98.4%；（3）将安西奈德粗品（10g）加入丙酮中，加热至55℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15
‑
20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德，收率96.5%，纯度99.5%。
[0023]步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。
[0024]步骤（1）中，化合物I的质量与氢氟酸和丙酮的总体积比为1g：2ml。
[0025]步骤（1）中，化合物I与环戊酮的质量体积比为1g：15ml。
[0026]步骤（1）中，化合物I与冰水的质量体积比为1g：30ml。
[0027]步骤（2）中，中间体II与丙酮的质量体积比为体积为1g：5ml。
[0028]步骤（2）中，以摩尔比计，碳酸钾：中间体II=2.5:1。
[0029]步骤（2）中，以摩尔比计，醋酸酐：中间体II=2.5:1。
[0030]步骤（3）中，安西奈德粗品与丙酮的质量体积比为1g：30ml。
[0031]步骤（3）中，活性炭的加入量为安西奈德粗品质量的10%。
[0032]步骤（3）中，安西奈德粗品与浓缩液的质量体积比为1g：5.5ml。
[0033]步骤（3）中，安西奈德粗品与水的质量体积比为1g：30ml。
[0034]实施例2一种安西奈德的制备方法，其反应路线同实施例1。
[0035]其具体步骤为：（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至
‑
25℃，分批投入化合物I（10g），
‑
25℃ 保温反应4h；反应完毕，缓慢升温至5℃滴加环戊酮，滴毕，10℃保温反应3h；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II，收率91.8%，纯度96.7%；（2）向反应器中加入中间体II（10g），加入丙酮，20℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种安西奈德的制备方法，其特征在于，其反应路线为：。2.根据权利要求1所述的一种安西奈德的制备方法，其特征在于，其具体步骤为：（1）向反应器中加入氢氟酸和丙酮，搅拌降温至
‑
30~
‑
25℃，分批投入化合物I，
‑
30~
‑
25℃ 保温反应；反应完毕，缓慢升温至0~5℃滴加环戊酮，滴毕，0~10℃保温反应；反应完毕，将反应液滴加到冰水中，调节pH为中性，搅拌，析晶，过滤，滤饼用水淋洗，干燥，得中间体II；（2）向反应器中加入中间体II，加入丙酮，20
‑
30℃搅拌情况下加入碳酸钾，滴加醋酸酐，滴加完毕，20
‑
30℃搅拌反应，反应完毕，将反应液加入到冰水当中，搅拌，析晶，过滤，干燥得安西奈德粗品；（3）将安西奈德粗品加入丙酮中，加热至55
‑
60℃溶解，加入活性炭，热抽滤，减压浓缩得浓缩液，然后向浓缩液中滴加水，滴毕，降温至15
‑
20℃，搅拌，析晶，过滤，干燥，得安西奈德。3.根据权利要求2所述的一种安西奈德的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述氢氟酸的质量分数为70%；以体积比计，氢氟酸：丙酮=5:1。4.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨凯，袁文博，王春燕，王文静，靳安琪，
申请(专利权)人：山东谷雨春生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：