【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗TREM2抗体及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月20日提交的美国临时申请第62/808,141号的优先权，所述临时申请的公开内容特此出于所有目的通过引用整体并入。
技术介绍
[0003]髓系细胞表达的触发受体2(triggering receptor expressed on myeloid cells
‑
2，TREM2)是在小神经胶质细胞上表达并且据认为在调控吞噬作用、细胞存活和促炎性细胞因子产生方面起作用的跨膜受体。TREM2的突变已在神经退行性疾病中得到鉴定，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、那
‑
哈病、帕金森病(Parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化和额颞叶痴呆。另外，已报道在患有阿尔茨海默病或额颞叶痴呆并具有TREM2突变的患者的脑脊髓液中可溶性TREM2(sTREM2)的水平改变。
[0004]仍然需要调节TREM2活性或sTREM2水平的治疗剂。
技术实现思路
[0005]在一个方面，提供了特异性结合到人类髓系细胞表达的触发受体2(TREM2)的分离抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，特异性结合到TREM2的抗体或其抗原结合片段包含：
[0006](a)CDR
‑
H1序列，其包含序列GFSIEDFYIH(SEQ ID NO:29)；
[0007](b)CDR
‑
H2序列，其包含序列W
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合到人类TREM2的分离抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR
‑
H1序列，其包含序列G
‑
F
‑
T
‑
F
‑
T
‑
α6‑
F
‑
Y
‑
M
‑
S(SEQ ID NO:48)，其中α6是D或N；(b)CDR
‑
H2序列，其包含序列V
‑
I
‑
R
‑
N
‑
β5‑
β6‑
N
‑
β8‑
Y
‑
T
‑
β
11
‑
β
12
‑
Y
‑
N
‑
P
‑
S
‑
V
‑
K
‑
G(SEQ ID NO:49)，其中β5是K或R；β6是A或P；β8是G或A；β
11
是A或T；并且β
12
是G或D；(c)CDR
‑
H3序列，其包含序列γ1‑
R
‑
L
‑
γ4‑
Y
‑
G
‑
F
‑
D
‑
Y(SEQ ID NO:50)，其中γ1是A或T；并且γ4是T或S；(d)CDR
‑
L1序列，其包含序列Q
‑
S
‑
S
‑
K
‑
S
‑
L
‑
L
‑
H
‑
S
‑
δ
10
‑
G
‑
K
‑
T
‑
Y
‑
L
‑
N(SEQ ID NO:51)，其中δ
10
是N或T；(e)CDR
‑
L2序列，其包含序列WMSTRAS(SEQ ID NO:8)；和(f)CDR
‑
L3序列，其包含序列Q
‑
Q
‑
F
‑
L
‑
E
‑
φ6‑
P
‑
F
‑
T(SEQ ID NO:52)，其中φ6是Y或F。2.如权利要求1所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
H1序列选自SEQ ID NO:4和12中的任一者。3.如权利要求1或2所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
H2序列选自SEQ ID NO:5、13和25中的任一者。4.如权利要求1至3中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
H3序列选自SEQ ID NO:6、14和17中的任一者。5.如权利要求1至4中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
L1序列选自SEQ ID NO:7和23中的任一者。6.如权利要求1至5中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
L3序列选自SEQ ID NO:9和18中的任一者。7.如权利要求1至6中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR
‑
L3；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR
‑
L3；或(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR
‑
L3；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:23的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:18的CDR
‑
L3；或(e)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:5的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:6的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR
‑
L3；或(f)包含氨基酸序列SEQ ID NO:12的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:13的CDR
‑
H2、
包含氨基酸序列SEQ ID NO:14的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR
‑
L3；或(g)包含氨基酸序列SEQ ID NO:4的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:25的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:17的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:8的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:9的CDR
‑
L3。8.如权利要求1至7中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，所述分离抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:2、10、15、19、21、24、26和79中的任一者具有至少85％序列同一性的V
H
序列。9.如权利要求8所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:15具有至少90％序列同一性。10.如权利要求9所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:15具有至少95％序列同一性。11.如权利要求10所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列包含SEQ ID NO:15。12.如权利要求8所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:24具有至少90％序列同一性。13.如权利要求12所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:24具有至少95％序列同一性。14.如权利要求13所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列包含SEQ ID NO:24。15.如权利要求8所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:79具有至少90％序列同一性。16.如权利要求15所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:79具有至少95％序列同一性。17.如权利要求16所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列包含SEQ ID NO:79。18.如权利要求1至17中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，所述分离抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:3、11、16、20、22和68中的任一者具有至少85％序列同一性的V
L
序列。19.如权利要求18所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:16具有至少90％序列同一性。20.如权利要求19所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:16具有至少95％序列同一性。21.如权利要求20所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列包含SEQ ID NO:16。22.如权利要求18所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:22具有至少90％序列同一性。23.如权利要求22所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:22具有至少95％序列同一性。
24.如权利要求23所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列包含SEQ ID NO:22。25.如权利要求18所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:68具有至少90％序列同一性。26.如权利要求25所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:68具有至少95％序列同一性。27.如权利要求26所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列包含SEQ ID NO:68。28.如权利要求1至27中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:15的V
H
序列和包含SEQ ID NO:16的V
L
序列；或(b)包含SEQ ID NO:19的V
H
序列和包含SEQ ID NO:20的V
L
序列；或(c)包含SEQ ID NO:21的V
H
序列和包含SEQ ID NO:20的V
L
序列；或(d)包含SEQ ID NO:19的V
H
序列和包含SEQ ID NO:22的V
L
序列；或(e)包含SEQ ID NO:79的V
H
序列和包含SEQ ID NO:22的V
L
序列；或(f)包含SEQ ID NO:24的V
H
序列和包含SEQ ID NO:20的V
L
序列；或(g)包含SEQ ID NO:26的V
H
序列和包含SEQ ID NO:20的V
L
序列；或(h)包含SEQ ID NO:24的V
H
序列和包含SEQ ID NO:22的V
L
序列；或(i)包含SEQ ID NO:26的V
H
序列和包含SEQ ID NO:22的V
L
序列；或(j)包含SEQ ID NO:2的V
H
序列和包含SEQ ID NO:3的V
L
序列；或(k)包含SEQ ID NO:10的V
H
序列和包含SEQ ID NO:11的V
L
序列；或(l)包含SEQ ID NO:24的V
H
序列和包含SEQ ID NO:68的V
L
序列。29.一种特异性结合到人类TREM2的分离抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)CDR
‑
H1序列，其包含序列GFSIEDFYIH(SEQ ID NO:29)；(b)CDR
‑
H2序列，其包含序列W
‑
I
‑
D
‑
P
‑
E
‑
β6‑
G
‑
β8‑
S
‑
K
‑
Y
‑
A
‑
P
‑
K
‑
F
‑
Q
‑
G(SEQ ID NO:47)，其中β6是N或Q并且β8是D或E；(c)CDR
‑
H3序列，其包含序列HADHGNYGSTMDY(SEQ IDNO:31)；(d)CDR
‑
L1序列，其包含序列HASQHINVWLS(SEQ ID NO:32)；(e)CDR
‑
L2序列，其包含序列KASNLHT(SEQ ID NO:33)；和(f)CDR
‑
L3序列，其包含序列QQGQTYPRT(SEQ ID NO:34)。30.如权利要求29所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述CDR
‑
H2序列选自SEQ ID NO:30、39、41和43。31.如权利要求29或30所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:30的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的CDR
‑
L3；或(b)包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:39的CDR
‑
H2、
包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的CDR
‑
L3；或(c)包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:41的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的CDR
‑
L3；或(d)包含氨基酸序列SEQ ID NO:29的CDR
‑
H1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:43的CDR
‑
H2、包含氨基酸序列SEQ ID NO:31的CDR
‑
H3、包含氨基酸序列SEQ ID NO:32的CDR
‑
L1、包含氨基酸序列SEQ ID NO:33的CDR
‑
L2和包含氨基酸序列SEQ ID NO:34的CDR
‑
L3。32.如权利要求29至31中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，所述分离抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:27、35、37、38、40、42、44、45和46中的任一者具有至少85％序列同一性的V
H
序列。33.如权利要求32所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:27具有至少90％序列同一性。34.如权利要求33所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列与SEQ ID NO:27具有至少95％序列同一性。35.如权利要求34所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
H
序列包含SEQ ID NO:27。36.如权利要求29至35中任一项所述的分离抗体或抗原结合片段，所述分离抗体或抗原结合片段包含与SEQ ID NO:28或SEQ ID NO:36具有至少85％序列同一性的V
L
序列。37.如权利要求36所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:28具有至少90％序列同一性。38.如权利要求37所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列与SEQ ID NO:28具有至少95％序列同一性。39.如权利要求38所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述V
L
序列包含SEQ ID NO:28。40.如权利要求36所述的分离抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含：(a)包含SEQ ID NO:27的V
H
序列和包含SEQ ID NO:28的V
L
序列；或(b)包含SEQ ID NO:35的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(c)包含SEQ ID NO:37的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(d)包含SEQ ID NO:38的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(e)包含SEQ ID NO:40的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(f)包含SEQ ID NO:42的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(g)包含SEQ ID NO:44的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(h)包含SEQ ID NO:45的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列；或(i)包含SEQ ID NO:46的V
H
序列和包含SEQ ID NO:36的V
L
序列。41.一种特异性结合到人类TRE...
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