抗TIGIT抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗TIGIT抗体，以及这些抗体治疗诸如癌症和感染性疾病的疾病的用途。疗诸如癌症和感染性疾病的疾病的用途。疗诸如癌症和感染性疾病的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗TIGIT抗体
[0001]本申请是申请日为2015年8月17的中国专利申请201580056517.5
ꢀ“ꢀ
抗TIGIT抗体”的分案申请。
[0002]序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表，并且特此以其整体并入。所述ASCII副本，创建于2015年7月27日，命名为23808
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US
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PCT_SL.txt并且大小为136,039字节。


[0003]本专利技术涉及抗TIGIT抗体，以及这些抗体在治疗疾病诸如癌症和感染性疾病中的用途。

技术介绍

[0004]用于实现肿瘤免疫疗法的一种关键因子从以下发现出现：一般充当免疫检查点以维持自身耐受性的抑制性免疫调节受体(IMR)对肿瘤微环境逃避免疫的能力而言是重要的。抑制性IMR的阻断似乎比用活化细胞因子或肿瘤疫苗直接刺激肿瘤免疫更有效地释放有效肿瘤特异性免疫反应，且所述方法具有转换人类癌症疗法的潜能。针对该潜能，现在出现一个重大暗示和机会，开发针对其它IMR的新抗体拮抗剂且组合针对多于一种IMR的拮抗性抗体，以增加肿瘤学临床试验中反应者的比例，以及扩大其中肿瘤免疫疗法治疗有效的肿瘤学适应症。
[0005]值得注目地，抑制性IMR和调节细胞免疫的配体通常在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)上过表达。值得注意地，肿瘤中PD
‑
L1的过表达与肿瘤特异性T细胞耗尽和不良预后相关联。在临床试验中PD
‑
1/PD
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L1接合的阻断导致相当大比例的患者中持久的肿瘤消退反应。近期的报导表明与表达单独任一IMR的细胞相比，黑色素瘤患者来源的肿瘤特异性CD8+ T细胞中PD
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1和另一抑制性IMR (TIM
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3)的共表达与功能更加失常的T细胞耗尽表型相关联。此外，使用临床前肿瘤模型的几个报导表明与单独拮抗性PD
‑
1相比，多种IMR(包括PD
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1、TIM
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3、LAG
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3和CTLA
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4)的阻断更有效地诱导抗肿瘤反应。这些结果强调进一步研究IMR途径的重要性。
[0006]TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)是一种主要在活化T细胞和NK细胞上表达的免疫调节受体。TIGIT也称为VSIG9；VSTM3；和WUCAM。其结构显示一个细胞外免疫球蛋白结构域、1型跨膜区和两个ITIM基序。TIGIT形成由T细胞上的阳性(CD226)和阴性(TIGIT)免疫调节受体和APC上表达的配体(CD155和CD112)组成的共刺激网络的一部分。
[0007]TIGIT结构中的一个重要特征是其胞质尾结构域中存在基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。如同PD
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1和CTLA
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4，预测TIGIT的胞质区中的ITIM结构域募集酪氨酸磷酸酶，诸如SHP
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1和SHP
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2，且随后用T细胞受体(TCR)亚基上的基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)将酪氨酸残基去磷酸化。因此，TIGIT与肿瘤细胞或TAMS表达的受体
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配体CD155和CD112的接合可有助于抑制对建立有效抗肿瘤免疫而言必要的TCR信号传导和T细胞活化。因此，对TIGIT具有特异性的拮抗性抗体可抑制CD155和CD112诱导的T细胞反应的抑制且增
强抗肿瘤免疫。本专利技术的一个目标是获得可单独或与其它试剂组合用于治疗癌症的抗TIGIT抗体。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供包含以下指定的结构和功能特征的抗TIGIT抗体和其抗原结合片段。
[0009]在一个实施方案中，本专利技术提供结合人TIGIT的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:3、79、80、81、82、83、59、90、140、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166或167的氨基酸序列的重链可变区CDR3。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段任选地具有以下特征中的至少一种：(i)以如通过表面等离子共振(例如，BIACORE)或类似技术(例如，KinExa或OCTET)所测定的约1 x 10
‑9M至约1 x 10
‑
12
M的KD值结合人TIGIT；(ii)与食蟹猴和恒河猴TIGIT交叉反应；(iii)阻断人TIGIT与人CD155和人CD112的结合；(iv)增加T细胞活化；(v)刺激IL
‑
2和IFNγ的抗原特异性T细胞产生；(vi)阻断由TIGIT与同源配体CD155和CD112接合所诱导的T细胞活化抑制的诱导。
[0010]在另一个实施方案中，本专利技术提供结合人TIGIT的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含SEQ ID NO:6、62、74、75、76、77、78或93的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。在一个实施方案中，抗体任选地具有以下特征中的至少一种：(i)以如通过表面等离子共振(例如，BIACORE)或类似技术(例如，KinExa或OCTET)所测定的约1 x 10
‑9M至约1 x 10
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12
M的KD值结合人TIGIT；(ii)与食蟹猴和恒河猴TIGIT交叉反应；(iii)阻断人TIGIT与人CD155和人CD112的结合；(iv)增加T细胞活化；(v)刺激IL
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2和IFNγ的抗原特异性T细胞产生；(vi)阻断由TIGIT与同源配体CD155和CD112接合所诱导的T细胞活化抑制的诱导。
[0011]在另一个实施方案中，本专利技术提供结合人TIGIT的抗体或其抗原结合片段，其包含：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；和(iii)包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列的重链可变区CDR3。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；和(iii)包含SEQ ID NO:3、79、80、81、82或83的氨基酸序列的重链可变区CDR3。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1；(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2；和(iii)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3。在一个实施方案中，抗体或其抗原结合片段任选地具有以下特征中的至少一种：(i)以如通过表面等离子共振(例如，BIACORE)或类似技术(例如，KinExa或OCTET)所测定的约1 x 10
‑9M至约1 x 10
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M的KD值结合人本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗体或其抗原结合片段，其结合人TIGIT，其中所述抗体或抗原结合片段选自：a. 包含以下的抗体或抗原结合片段：包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:3、79、80、81、82、83或140的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:5、65、66、67、68、69、70、71、72、73或41的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:6、74、75、76、77、78或142的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；b. 包含以下的抗体或抗原结合片段：包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列的轻链可变区CDR3；和c. 包含以下的抗体或抗原结合片段：包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:89、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、134、135或147的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:90、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166或167的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:92、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122或148的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。2.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体含有包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。3.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体含有包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:89、134或135的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。4.权利要求1的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包括包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列的重链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列的重链可变区CDR2、包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的重链可变区CDR3、包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列的轻链可变区CDR1、包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列的轻链可变区CDR2和包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列的轻链可变区CDR3。5.抗体或其抗原结合片段，其结合人TIGIT，其包含选自以下的轻链免疫球蛋白、重链免疫球蛋白或轻链和重链免疫球蛋白：a. 含有包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；b. 含有包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；
c. 含有包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；d. 包含选自SEQ ID NO:9
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24、37
‑
47和63的可变重链和/或选自SEQ ID NO:25
‑
30、48
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52和64中的任一种的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；e. 包含选自SEQ ID NO:124
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129的可变重链和/或选自SEQ ID NO:130
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133中的任一种的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；f. 含有包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；g. 含有包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；h. 含有包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；i. 含有包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；j. 含有包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；k. 含有包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；l. 含有包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；m. 含有包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；n.含有包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列的可变重链和/或包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列的可变轻链的抗体或其抗原结合片段；o. 含有包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列的可变重链和/或包含SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：SMG威廉斯，D拉法斯，L费亚达迪尔曼，G拉胡纳桑，L梁，W塞赫兹，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：