一种治疗白血病的联合用药物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗白血病的联合用药物，包括TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞和地塞米松，属于医药技术领域。本发明专利技术成功构建了TRAIL

【技术实现步骤摘要】
一种治疗白血病的联合用药物


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种治疗白血病的联合用药物。

技术介绍

[0002]白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。根据白血病的分化程度、自然病程的长短可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。按病变细胞系列分类，包括髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。急性B淋巴细胞白血病(acute B
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lymphoblasticleukemia，B
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ALL)是一种常见的血液系统恶性疾病，占儿童和成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的70
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80％。目前B
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ALL的完全缓解(CR)率可达70
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90％，3
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5年无病生存率(DFS)达30
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60％，儿童ALL的长期DFS率可达85％以上。但仍有30
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60％的患者出现难治或复发，成为B
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ALL患者死亡的主要原因之一。
[0003]肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)为II型跨膜蛋白，其羧基端位于细胞膜外侧，含有受体结合结构域。膜型TRAIL被特异性基质金属蛋白酶切割后，其胞外区形成可溶性分子(sTRAIL)。TRAIL蛋白单体分子具有高度的寡聚化倾向，可形成分子量为48KDa的二聚体和分子量为66KDa的三聚体。蛋白的构型稳定性及聚集形式与其肿瘤杀伤活性、受体亲和性以及稳定性等有着密切的关系，当TRAIL在空间上形成三聚体结构时，其抗肿瘤活性最佳而稳定性最高。目前靶向TRAIL受体的研究主要包括利用TRAIL作为重组配体发挥作用和开发针对DR4、DR5的人源化单克隆抗体这2种。但上述方法有其局限性，临床前研究发现重组的人sTRAIL在体内的半衰期较短，仅为30
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60min；DR4单克隆抗体Mapatumumab的半衰期有所延长(14
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21d)，但可能增加潜在毒副作用。专利CN110669145A成功构建了一种高表达可溶性三聚体TRAIL融合蛋白的基因工程干细胞，并研究了其针对恶性肿瘤的治疗作用。
[0004]糖皮质激素可引起淋巴细胞的凋亡及细胞周期G1停滞，抑制其生长与增殖，是ALL治疗方案中不可或缺的一种化疗药。地塞米松(DEX)是一种典型的糖皮质激素，通过与糖皮质激素受体结合发挥作用，对淋巴细胞具有强大的杀伤作用，作为临床上常用的处方药物之一，被广泛应用于白血病/淋巴瘤的治疗。但由于治疗过程中长期、大剂量使用DEX，不仅易引发高血压、骨质疏松等不良反应，而且疗效不佳，较易引起耐药，从而使预后变差。
[0005]专利CN111658636B公开了一种穿心莲内酯与地塞米松联用，用于制备复方抗急性淋巴细胞白血病药物，治疗效果明显，且毒副作用小，不易产生耐药性。专利CN108315302B则公开了一种人急性B淋巴细胞白血病糖皮质激素耐药细胞株，其制备方法如下：先将人急性B淋巴细胞白血病细胞株NALM
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6置于低氧条件下培养后，一次性加入0.25μM地塞米松，继续低氧培养，最后置于常氧条件下扩大培养，从而获得人急性B淋巴细胞白血病糖皮质激素
耐药细胞株NALM
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6/HDR，该细胞可用于治疗糖皮质激素耐药急性B淋巴细胞白血病。
[0006]对于复发难治的B
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ALL，目前临床上尚缺乏有效的治疗方法，即便进行异基因造血干细胞移植，其DFS率仍不尽人意，因此，亟待寻找针对B
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ALL的新的有效治疗策略。

技术实现思路

[0007]针对上述不足，本专利技术提供了一种治疗白血病的联合用药物。本专利技术所述的联合用药物包括TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞(TRAIL
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MSCs)和地塞米松(DEX)，其能够明显地抑制急性B淋巴细胞白血病细胞的增殖，促进急性B淋巴细胞白血病细胞的凋亡，且具有较好的靶向性，为肿瘤的靶向性治疗提供了新的思路与方法。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0009]一方面，本专利技术提供了一种TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞(TRAIL
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MSCs)与地塞米松(DEX)DEX联用在制备治疗白血病药物中的应用。
[0010]具体地，所述的地塞米松的浓度为12.5
‑
50μmol/L，优选为25μmol/L。
[0011]具体地，所述的TRAIL
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MSCs的细胞数与肿瘤细胞的比例为1:1
‑
1:5，优选为1:2。
[0012]具体地，所述的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞白血病或多毛细胞白血病，优选为急性B淋巴细胞白血病。
[0013]另一方面，本专利技术提供了一种治疗白血病的联合用药物，所述的联合用药物包括上述TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞TRAIL
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MSCs与地塞米松DEX。
[0014]具体地，所述的地塞米松的浓度为12.5
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50μmol/L，优选为25μmol/L。
[0015]具体地，所述的TRAIL
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MSCs的细胞数与肿瘤细胞的比例为1:1
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1:5，优选为1:2。
[0016]具体地，所述的联合用药物还包括药学上可接受的载体，所述的载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
[0017]具体地，所述的联合用药物为外用制剂、口服制剂或注射制剂中的任意一种。
[0018]进一步具体地，所述的外用制剂为喷雾剂或气雾剂。
[0019]进一步具体地，所述的口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂或囊泡剂中的任意一种。
[0020]进一步具体地，所述的注射制剂采用皮内、皮下、肌内、局部或静脉内注射作为给药方式。
[0021]具体地，所述的白血病包括但不限于急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞白血病或多毛细胞白血病，优选为急性B淋巴细胞白血病。
[0022本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞与地塞米松联用在制备治疗白血病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的地塞米松的浓度为12.5
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50μmol/L；所述的TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞与肿瘤细胞的比例为1:1
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1:5。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的地塞米松的浓度为25μmol/L；所述的TRAIL基因修饰的脐带间充质干细胞与肿瘤细胞的比例为1:2。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的白血病为急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性单核细胞白血病、嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞白血病或多毛细胞白血病。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的白血病为急性B淋巴细胞白血病。6.一种治疗白血病的联合用药物，其特征在于：所述的联合用药物包括TRAIL基因修饰...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘广洋，刘拥军，李欣，张晨亮，米一，徐立强，苗丽，
申请(专利权)人：北京贝来生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：