神经激肽1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一系列神经激肽1受体（neurokinin‑1 receptors,NK1 receptors）抑制剂的外用制剂及其制备方法。所述NK1受体抑制剂包括不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐。所述外用制剂包括但不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、贴剂、贴膏剂等。本发明专利技术所述NK1受体抑制剂的外用制剂，可缓慢、匀速递送药物，减少口服药物因溶出吸收而导致的血药浓度波动；可提高对局部病变的针对性并减少全身副作用；同时为不便于口服用药的患者提供依从性较高的选择，在临床上对缓解癌症患者痛苦具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
神经激肽1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一系列NK1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法。
技术介绍
目前癌症主要治疗手段包括手术、化疗及放疗，但在治疗过程中常会导致许多不良反应，如：手术后伤口疼痛，顺铂等药物化疗引发恶心、呕吐、皮炎、脱发等，极大程度增加癌症患者的生理及心理痛苦。化疗所致的恶心呕吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,CINV)是癌症治疗过程中最常见的不良反应，约有70%~80%的患者会出现该症状，严重的恶心呕吐不仅导致营养缺乏、脱水和电解质失衡，还会使患者被迫中止有效的治疗。经研究发现，化疗中发生恶心呕吐主要由中枢神经受刺激导致，多与神经激肽有关，其中，P物质是世界上发现最早的神经激肽，是中枢神经最重要的神经递质之一，主要位于中枢和外周神经系统神经元及胃肠道中，与呕吐、抑郁、炎性疼痛及其他炎症有关；神经激肽受体（neurokininreceptors,NKreceptors）包括：NK1受体、NK2受体和NK3受体，NK1受体分布最广，存在于炎症细胞质膜以及中枢和外周神经系统。NK1受体与P物质结合，进而参与疼痛与应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩中发挥复杂生理功能。NK1受体抑制剂可与NK1受体高选择性结合，且亲和力高，对化疗引起的恶心和呕吐具有良好治疗效果。目前常用NK1受体抑制剂包括：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦等，临床上常与镇吐药合用，预防癌症术后及化疗过程中出现的急性和迟发性恶心呕吐。此外也有相关文献和临床研究表明，NK1受体抑制剂对癌症治疗中引发的脱发、皮疹、皮肤瘙痒或其他神经源性炎症也有治疗作用。目前NK1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，通过进入血液循环发挥全身作用。对于部分中、晚期癌症患者，可能存在胃肠道反应严重或意识模糊不便于口服用药，而注射疼痛会进一步增加患者的痛苦程度，依从性低；对于仅出现脱发、皮炎等局部病症的患者，全身给药的针对性较低，同时会增大全身副作用风险；此外，口服用药易受胃肠道因素影响，且由于药物溶出吸收过程导致血液波动较大。因此，需寻找针对性更高、副作用风险更低、依从性更好的给药方式。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提供一系列NK1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法，以解决现有技术中存在的问题，通过外用给药的方式，提高病症针对性和患者依从性，减少副作用风险。目前NK1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，针对癌症患者治疗具有一定局限。相比之下，外用制剂无需经过胃肠道，可避免食物及胃肠环境的影响，同时也可避免注射剂带来的疼痛，依从性好；且对于局部病变，外用制剂的安全性和针对性均更高；且许多NK1受体抑制剂，如：阿瑞匹坦，分子量较小，熔点低，pKa接近中性，logP在1~5之间，从理化性质分析具备外用的潜力，因此，将其制为外用制剂，用于缓解与癌症治疗相关的不良反应，将在临床上具有重要意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：一系列NK1受体抑制剂的外用制剂，所述NK1受体抑制剂包括不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐；优选地，所述NK1受体抑制剂为阿瑞匹坦。所述外用制剂包括但不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、贴剂、贴膏剂等。所述外用制剂主要用于缓解与癌症治疗相关的不良反应，既可通过透皮吸收进入血液循环发挥全身作用，治疗化疗引起的恶心呕吐等，可缓慢、匀速递送药物，减少口服药物因溶出吸收而导致的血药浓度波动；又可滞留于皮肤发挥局部作用，治疗化疗引起的脱发、皮炎或其他神经源性炎症以及癌症手术引起的神经性疼痛；也可用于非癌症治疗因素活化NK1受体而导致的其他病症。所述全身起效的外用制剂优选为贴剂、贴膏剂；所述局部发挥作用的外用制剂优选为半固体制剂，包括乳膏、软膏和凝胶；NK1受体抑制剂，如：阿瑞匹坦，目前上市剂型为口服和注射剂，临床上以全身吸收进入血液循环，作用于中枢神经，预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐，但口服和注射给药对于部分中、晚期癌症患者依从性较差，若将其制为贴剂和贴膏剂，以一定的速率持续给药，药物经透皮吸收后进入血液循环发挥全身作用，可减少口服给药导致的血药浓度波动和避免注射给药导致的疼痛；同时也有许多临床研究表明，其对于神经性疼痛或炎症也有良好治疗效果，这类疾病仅需维持局部浓度即可，不需透皮吸收进入血液循环，若将其制为局部制剂，如：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、局部起效的贴剂、贴膏剂等，药物滞留于靶部位起效，可提高病症针对性，降低副作用风险。常见局部外用制剂剂型包括液体制剂、固体制剂、半固体制剂等。NK1受体抑制剂如：阿瑞匹坦，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂，液体制剂中溶剂易挥发而导致药物析出，且滞留能力差，影响药效；固体制剂附着力和释药能力较差，使用不方便；相比之下，半固体制剂具有流变特性，滞留性较好，与皮肤耦合度好，使用方便，故将其作为优选，常用半固体外用制剂包括：软膏、乳膏和凝胶。本专利技术的目的还在于提供上述优选NK1受体抑制剂外用制剂的制备方法，包括：贴剂、贴膏剂、乳膏、软膏、凝胶等。所述NK1受体抑制剂包括：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐，优选为阿瑞匹坦。所述由阿瑞匹坦制备的贴剂，包括活性成分、压敏胶基质、增粘剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂及其他药学上可接受的辅料（抗氧剂、防腐剂）。具体制备方法为：将阿瑞匹坦、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚吡咯烷酮、液体石蜡置于同一烧杯，在80℃条件下熔融并混合，依次加入尼泊金乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸搅拌均匀，再均匀涂布成30cm2的膜剂，于45℃烘箱干燥3h取出，室温冷却，贴上保护膜切分，即得。在本专利技术的优选实施方案中，所述贴剂中阿瑞匹坦的用量为0.1%~15%（w/w）。在本专利技术的优选实施方案中，所述压敏胶基质包括不限于：聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、硅酮类、硅橡胶类中的一种及以上，优选聚异丁烯与聚丙烯酸酯，总用量：0.1%~50%（w/w）。在本专利技术的优选实施方案中，所述增粘剂包括不限于：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、氢化松香甘油酯、甘油中的一种及以上，优选聚乙烯吡咯烷酮，用量：1%~40%（w/w）。在本专利技术的优选实施方案中，所述透皮吸收促进剂包括不限于：二甲基亚砜，薄荷醇、月桂氮酮，丙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种及以上，优选肉豆蔻酸异丙酯。在本专利技术的优选实施方案中，所述pH调节剂包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种及以上，优选磷酸。在本专利技术的优选实施方案中，还包括药学上可接受的其他辅料，增塑剂液体石蜡和防腐剂尼泊金乙酯。所述由阿瑞匹坦制备的贴膏剂，包括活性成分、溶剂、黏着剂、保湿剂、填充剂、透皮吸收促进剂、pH调节剂及其他药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由神经激肽1（NK1）受体抑制剂所制成的外用制剂，其特征在于，所述活性成分神经激肽1（NK1）受体抑制剂包括但不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐中的一种或多种，且单个活性成分（以NK1受体抑制剂原型计算）的百分比为0.1%~15%（w/w）。/n

【技术特征摘要】
1.由神经激肽1（NK1）受体抑制剂所制成的外用制剂，其特征在于，所述活性成分神经激肽1（NK1）受体抑制剂包括但不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐中的一种或多种，且单个活性成分（以NK1受体抑制剂原型计算）的百分比为0.1%~15%（w/w）。


2.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述外用制剂为通过透皮吸收进入血液循环发挥全身作用的剂型，包括不限于：贴剂、贴膏剂等，常用于治疗因化疗药物作用于中枢神经而引发的恶心、呕吐等。


3.根据权利要求1所述的外用制剂，其特征在于，所述外用制剂为滞留于皮肤发挥局部作用的剂型，包括不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂以及治疗局部病变的贴剂、贴膏剂等，常用于缓解由癌症治疗刺激外周神经引发的神经源性炎症如：皮肤瘙痒、皮损、疼痛、脱发，优选半固体剂型乳膏、软膏、凝胶。


4.根据权利要求1~3所述的外用制剂，其特征在于，所述发挥局部作用的乳膏由活性成分、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成；所述发挥局部作用的软膏和凝胶由活性成分、溶剂、基质及其他药学上可接受的辅料组成。


5.根据权利要求4所述的乳膏，其特征在于，所述的水性介质包括但不限于：水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种及以上，总用量为2%~80%（w/w）；所述的油性介质包括但不限于：硅油、液体石蜡、凡士林、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、鲸蜡醇、油醇、硬脂酸、油酸、亚油酸中的一种及以上，总用量为2%~80%（w/w）；所述的药学上可接受的辅料包括但不限于：乳化剂（吐温、司盘、泊洛沙姆、苄泽、卖泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种及以上，总用量：0.5%~20%）、增稠剂（聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种及以上，总用量：0.5%~20%）；抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种及以上，总用量为0.01%~2%）；防腐剂（苯甲酸、山梨酸钾、尼泊金酯中的一种及以上，总用量为0.01%~2%）；pH调节剂（柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种及以上，总用量：0.01%~5%）。


6.根据权利要求4所述的软膏和凝胶，其特征在于，所述溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种及以上，总用量为2%~80%（w/w）；所述凝胶基质为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种及以上，总用量：0.5%~30%（w/w）；所述软膏基质为聚乙二醇、羊毛脂、凡士林、硅酮、石蜡、蜂蜡、脂肪酸甘油酯中的一种及以上，总用量：0.5%~90%（w/w）；所述的药学上可接受的辅料包括但不限于：表面活性剂（吐温、司盘、泊洛沙姆、苄泽、卖泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种及以上，总用量：0.5%~20%（w/w））；抗氧剂（亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种及以上，总用量为0.01%~2%（w/w））；防腐剂（苯甲酸、山梨酸钾、尼泊金酯中的一种及以上，总用量为0.01%~2%（w/w））；pH调节剂（...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43