可注射长效半固体凝胶制剂制造技术

公开了一种可注射长效半固体凝胶制剂，其包含含蓖麻油酸甘油三酯和胶凝剂的混合物以及活性成分，所述活性成分包括氯替泼诺、拉坦前列素、塞来昔布、曲安奈德或倍他米松。本发明专利技术的药物组合物是一种可生物蚀解的半固体载体凝胶制剂，具有药物持续释放的优点，而没有明显的突释现象。

【技术实现步骤摘要】
可注射长效半固体凝胶制剂
本专利技术提供一种可注射长效半固体凝胶制剂，所述药物组合物在半固体脂质载体中包括氯替泼诺、拉坦前列素、塞来昔布、曲安奈德和/或倍他米松，所述半固体脂质载体包含蓖麻油酸的甘油三酯和胶凝剂。专利技术背景局部给药的控释制剂可专门用于治疗由疾病或组织损伤引起的炎症和疼痛。药物递送载体通常由高分子载体基质构成，药物通过基质的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。活性成分通常被包埋或包封在微球或微粒中，可以以植入体的形式通过注射或输注应用到手术腔中。研究人员做了大量研究工作以合成用于布比卡因的持续释放制剂的耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物。Sokolsky-Papkov在2009；PharmaRes，3：7-10和2010，JPharmaSci，99：2732-38中报道，单一注射制剂可导致运动阻滞64小时和感觉阻滞96小时。然而，该制剂存在显著的突释，导致全身毒性。将布比卡因浓度增加至15％表现出比10％布比卡因更少的突释。Larsen在2008；DrugDevelopIndustPharm，34：297-304上公开了布比卡因从各种油中释放速率的测量结果。Larsen公开了在非漏槽条件下(旋转透析膜装置)应用体外试验以模拟关节内注射至关节腔内后的药物释放。Larsen显示布比卡因在分馏椰子油(含C8和C10饱和脂肪酸的混合物)中不到两小时释放了80％。蓖麻油已被用作商业化的药物产品(十二酸睾酮)注射剂的溶剂，用于肌内(臀肌)给药的睾酮替代疗法。O'Hanlon在2013，Lancet，specialissue1(S14)报道，美国食品药品监督管理局(FDA)发现必须注意避免血管内注射，因为无意中进入到血管系统可能导致血管闭塞和肺油微栓塞POME短期后果，主要表现为咳嗽，但有时伴有其他相关症状。从POME中机械阻塞肺血管系统可引起急性短暂性肺动脉高压，导致各种症状，从轻度咳嗽到循环衰竭。虽然上述系统是有运用价值的，但它们的生产制造过程太复杂繁琐和昂贵。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差。仍然需要一种更有效的持续释放介质，以有效地在局部释放药物，并使药物释放时间延长一周或更长。
技术实现思路
本专利技术一个方面提供了一种药物组合物，其包含：(A)甘油酯混合物，包含：(i)蓖麻油酸甘油三酯；和(ii)作为胶凝剂的熔点在37℃至100℃之间的甘油酯；其中比例(i):(ii)为50:1～2:1(w/w)；和(B)治疗有效量的活性成分，选自氯替泼诺，拉坦前列素，塞来昔布，曲安奈德和倍他米松或其药学上可接受的盐。在一个或多个实施方案中，以药物组合物总重计，活性成分的含量为0.01-60重量％。在一个或多个实施方案中，所述熔点在37℃至100℃之间的甘油酯选自以下的甘油酯：(a)C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物；(b)C8至C18甘油三酯的混合物；(c)氢化椰油甘油酯的混合物；和(d)C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物。在一个或多个实施方案中，所述C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物为SUPDM或SUPCM。在一个或多个实施方案中，所述C8至C18甘油三酯的混合物为G43/01。在一个或多个实施方案中，所述氢化椰油甘油酯的混合物为WITE85或WITE76。在一个或多个实施方案中，所述C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物为SUPD。在一个或多个实施方案中，所述活性成分还包括皮质类固醇，镇痛药或抗炎剂中的一种或多种。在一个或多个实施方案中，所述药物组合物是半固体凝胶。在一个或多个实施方案中，所述药物组合物是生物相容的，可生物侵蚀的，和均匀的。在一个或多个实施方案中，所述半固体凝胶在30℃时的粘度为50-700cPS。在一个或多个实施方案中，当在37℃体外试验时，少于80％的活性成分在不到一周内从半固体凝胶中释放。在一个或多个实施方案中，所述皮质类固醇是糖皮质激素。在一个或多个实施方案中，所述抗炎剂是选自酮洛芬，萘普生，美洛昔康，COX-1抑制剂和COX-2抑制剂的非甾体抗炎剂(NSAID)。在一个或多个实施方案中，所述蓖麻油酸甘油三酯与所述熔点在37℃至75℃之间的甘油酯的重量比为8：1至2.5：1，优选为6：1至3：1(w/w)。在一个或多个实施方案中，当在37℃体外试验时，80％的活性成分在1至16周内从半固体凝胶中释放。在一个或多个实施方案中，所述半固体凝胶30℃时的粘度为200～400cPs。在一个或多个实施方案中，当在37℃体外试验时，所述药物组合物释放活性成分持续至少一周。在一个或多个实施方案中，当在37℃体外试验时，所述药物组合物释放活性成分超过4周。在一个或多个实施方案中，所述甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml的水溶解度，优选具有或小于0.1mg/ml的水溶解度。在一个或多个实施方案中，所述蓖麻油酸甘油三酯包含蓖麻油，所述熔点在37℃至75℃之间的甘油酯包含SUPDM或SUPCM；其中，蓖麻油与SUPDM或SUPCM的重量比为6：1至3：1(w：w)，并且在37℃的生理PH缓冲液中，所述甘油酯混合物的水溶性小于1mg/ml，优选小于0.1mg/ml。优选地，当在37℃的体外试验时，此药物组合物释放活性成分持续至少一周以上，优选至少两周以上。本专利技术另一方面提供一种药物制剂，包含：(A)甘油酯混合物，包含：(i)蓖麻油酸甘油三酯；和(ii)选自以下的甘油酯：(a)C12至C18甘油三酯的混合物(SUPDM或SUPCM)，(b)C8至C18甘油三酯的混合物(G43/01)，(c)氢化椰油甘油酯的混合物(WITE85或WITE76)；和(d)C10至C18甘油三酯的混合物(SUPD)；或熔点在37℃至75℃之间的其他固体甘油酯；其中比例(i):(ii)为50:1至2:1(w/w)；和(B)选一种从氯替泼诺、拉坦前列素、塞来昔布、曲安奈德和倍他米松或其药学上可接受的盐中选择的活性成分，以及可第二选择的皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂；其中所述活性成分以0.01-60重量％的浓度溶解在所述甘油酯混合物中；并且其中药物组合物是生物相容的、可生物侵蚀的和均匀的半固体凝胶；并且其中所述药物组合物由半固体凝胶组成，在30℃下粘度为50-700cPs。其中当在37℃体外测试时，少于80％的活性成分在一周内从所述半固体凝胶的贮库中释放。在一个或多个实施方案中，所述甘油酯混合物包含C12至C18甘油三酯的混合物(SUPDM或SUPCM)。在一个或多个实施方案中，所述甘油酯混合物包含蓖麻油酸甘油三酯与胶凝剂的比例，相对浓度为8：1至2.5：1(w：w)。在一个或多个实施方案中，当在37℃体外测试时，少于50％的活性成分在一周内从所述半固体凝胶的贮库中释放。...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：/n(A)甘油酯混合物，包含：(i)蓖麻油酸甘油三酯；和(ii)作为胶凝剂的熔点在37℃至100℃、优选在37℃至75℃之间的甘油酯；其中(i)和(ii)的重量比为50:1～2:1；和/n(B)治疗有效量的活性成分；其中，所述活性成分包括氯替泼诺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素或其药学上可接受的盐、塞来昔布或其药学上可接受的盐、曲安奈德或其药学上可接受的盐，和/或倍他米松或其药学上可接受的盐。/n

【技术特征摘要】
20200217 US 16/792,7991.一种药物组合物，其包含：
(A)甘油酯混合物，包含：(i)蓖麻油酸甘油三酯；和(ii)作为胶凝剂的熔点在37℃至100℃、优选在37℃至75℃之间的甘油酯；其中(i)和(ii)的重量比为50:1～2:1；和
(B)治疗有效量的活性成分；其中，所述活性成分包括氯替泼诺或其药学上可接受的盐、拉坦前列素或其药学上可接受的盐、塞来昔布或其药学上可接受的盐、曲安奈德或其药学上可接受的盐，和/或倍他米松或其药学上可接受的盐。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
所述蓖麻油酸甘油三酯为蓖麻油；和/或
所述熔点在37℃至100℃之间的甘油酯选自以下的甘油酯：(a)C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物；(b)C8至C18甘油三酯的混合物；(c)氢化椰油甘油酯的混合物；和(d)C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物；和/或
所述甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml的水溶解度，优选具有或小于0.1mg/ml的水溶解度。


3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，
所述C12至C18脂肪酸甘油三酯的混合物为SUPDM或SUPCM；
所述C8至C18甘油三酯的混合物为G43/01；
所述氢化椰油甘油酯的混合物为WITE85或WITE76；
所述C10至C18脂肪酸甘油三酯的混合物为SUPD。


4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，以药物组合物总重计，活性成分的含量为0.01-60重量％，优选1-20％。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分还包括第二类皮质类固醇、第二类镇痛药或第二类抗炎剂中的一种或多种；
优选地，所述第二类皮质类固醇是糖皮质激素；
优选地，所述第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈惠荣，
申请(专利权)人：湖州惠中济世生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33