【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种药物控制释放的半固体药物组合物，所述药物组合物在半固体脂质载体中包括局麻药和抗炎药物，所述半固体脂质载体包含蓖麻油和胶凝剂，所述药物组合物以可注射的形式来控制递送局麻药，用于治疗手术后疼痛。
技术介绍
1、在美国，每年大约进行1亿例手术，系统性阿片类药物用于控制术后疼痛，只有半数患者疼痛得到充分控制。阿片类药物术后疼痛管理处方正在助长阿片类药物的泛滥，因为每年有160万美国外科门诊患者成为长期阿片类药物使用者，其中10％对阿片类药物成瘾。这种可怕的情况是允许阿片类药物处方和术后疼痛控制不理想的结果。此外，仅38％的阿片类药物在出院时使用，留下大量药丸可供滥用和非法转移。
2、为了减少对阿片类药物的需求，通过硬膜外注射，外周神经阻滞或局部浸润来局部给予麻醉剂。不幸的是，目前批准的麻醉剂的持续作用时间少于12小时。手术后24小时内是最痛苦的，需要强有力的镇痛疗效，以确保缓解疼痛和节制阿片类药物。随着更多门诊手术的进行，出院后充分的疼痛控制至关重要。
3、与布比卡因水溶液相比，包含在脂质体内的布比卡因的缓释制剂提供了更长的持续作用时间，持续缓解疼痛达到24小时，阿片类药物的使用略有减少。
4、viscusi在2017，j am coll surg，225(supp 2)：e37报道，在使用htx-011的2期临床拇囊炎切除术研究中，使用包含抗炎药美洛昔康和布比卡因(聚原酸酯)的药物制剂治疗术后疼痛，与单独使用7％布比卡因水溶液的患者相比，16％的患者在拇囊炎切除术后不需要服用阿片
5、研究人员做了大量研究工作以合成用于布比卡因的持续释放制剂的耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物。sokolsky-papkov在2009；pharma res，3：7-10和2010，j pharma sci，99：2732-38中报道，将布比卡因加入到疏水性耐水解的乳酸-蓖麻油共聚物中，浓度为10％(/w/v)，导致降解速度较慢，药物释放时间延长，神经阻滞可达1-2天。这种基于脂肪酸的生物可降解聚合物在一周内释放60％的布比卡因而没有药物突释。单一注射制剂可导致运动阻滞64小时和感觉阻滞96小时。然而，该制剂存在显著的突释，导致全身毒性。将布比卡因浓度增加至15％(w/v)可将感觉阻滞的持续时间延长至96小时并且表现出比10％布比卡因更少的突释。这种效果归因于配方密度和疏水性的增加，导致水渗透到药物-聚合物基质中的减少。
6、shikanov在2007，j control release 117：97-103报道，将10％(w/v)布比卡因加入到可注射和可生物降解的癸二酸-蓖麻油酸共聚物中，显示可延长坐骨神经阻滞8至30小时。在聚合物主链中引入可水解的酸酐键使得制剂可生物降解。在体外实验中，70％的药物在一周内释放。
7、研究人员为了开发长效缓释的局麻药做了大量的研究工作。药物递送载体通常由高分子载体基质构成，药物通过基质的降解及药物的扩散以此达到控制释放的目的。局麻药通常被包埋或包封在微球或微粒中，可以以植入体的形式通过注射或输注应用到手术腔中。各种刊物描述了用甘油酯作为介质制备的局麻药制剂的释放特性，如下所述。
8、larsen在2008；drug develop indust pharm，34：297-304上公开了布比卡因从各种油中释放速率的测量结果。larsen公开了在非漏槽条件下(旋转透析膜装置)应用体外试验以模拟关节内注射至关节腔内后的药物释放。larsen显示布比卡因在分馏椰子油(含c8和c10饱和脂肪酸的混合物)中不到两小时释放了80％。larsen还公开了，在318ph(具有c8和c10饱和脂肪酸的混合物的甘油三酯)中，布比卡因的释放结果与椰子油相当。larsen公开了基于肠胃外给药的历史，蓖麻油被认为是从油溶液中释放药物的优选赋形剂。larsen还公开了萘普生在各种油脂中的释放率，包括318ph，蓖麻油，701单独或与肉豆蔻酸异丙酯(ipm)组合，和742与ipm组合，根据药物释放率，蓖麻油比其他植物油慢，很可能是因为蓖麻油酸羟基的氢键供给能力导致的。
9、蓖麻油已被用作商业化的药物产品(十二酸睾酮)注射剂的溶剂，用于肌内(臀肌)给药的睾酮替代疗法。o'hanlon在2013，lancet，special issue1(s14)(https://doi.org/10.1016/s2213-8587(13)70040-8)报道，美国食品药品监督管理局(fda)发现必须注意避免血管内注射，因为无意中进入到血管系统可能导致血管闭塞和肺油微栓塞pome短期(60分钟或更短)后果，主要表现为咳嗽，但有时伴有其他相关症状(引用同上)。从pome中机械阻塞肺血管系统可引起急性短暂性肺动脉高压，导致各种症状，从轻度咳嗽到循环衰竭。据推测，pome由油滴对肺血管系统的微栓塞导致，引起呼吸道症状。虽然其他药品也含有蓖麻油，但中蓖麻油的体积相对大于其他产品。通过im注射立即/快速释放/倾注大量蓖麻油可能导致血管闭塞和潜在的短期/短暂pome。
10、sundberg在wo2011/121082公开了一种水溶液稳定的药物凝胶组合物，其包含(a)有效麻醉量的一种或多种选自布比卡因或利多卡因的局麻药；(b)单甘油酯或甘油二酯，或其长链脂肪酸的量为15-70％(重量)，和(c)游离长链饱和或不饱和脂肪酸，和/或(d)由聚山梨醇酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，甘油缩甲醛或聚氧乙烯化蓖麻油组成的一种或多种增溶剂，其量为0-30％(重量)。这些组合物用于局部给药，由体外粘膜粘附试验的结果支持。
11、richlin在us 7,666,914公开了一种用于局部控制释放的组合物，其包含选自布比卡因或甲哌卡因的局麻药，和选自酮洛芬、美洛昔康和萘普生的抗炎药。
12、虽然上述系统是有运用价值的，但它们的生产制造过程太复杂繁琐和昂贵。此外，这些产品在注射后初期有大量的药物释放(也称为“突释”)，药物释放的动力学也不好，且重复性差，因此在动物实验和人体试验中的止痛效果不理想也不可靠。因此，需要更有效的持续释放的麻药来有效地控制术后疼痛，在第一个关键的24小时内快速起效，然后延长持续72小时。
技术实现思路
1、本专利技术一个方面提供了一种药物组合物，其包含
2、甘油酯混合物，包含
3、(i)蓖麻油酸甘油三酯；和
4、(ii)选自以下的甘油酯：(a)c12至c18脂肪酸甘油三酯的混合物，具有较高比例的长链脂肪酸(sup dm)；(b)c12至c18的甘油酯的混合物(g43/01)；(c)甘油三酯，甘油二酯或单甘油酯的混合物(wit e85)；(d)c10至c18脂肪酸甘油三酯的混合物(sup d)；或熔点在37℃至75℃之间的其他固体甘油酯；
5、其中比例(i):(ii)为10:1至6:3(w/w)；
6、(b)活性物质，包含(i)提供至少两天镇痛效果的治疗有效量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物制剂，包含：
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述活性物质包括皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂；优选地，所述皮质类固醇是糖皮质激素；优选地，所述抗炎剂是非甾体抗炎剂，选自酮洛芬、萘普生、美洛昔康、COX-1抑制剂和COX-2抑制剂。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述固体甘油酯选自：熔点为42.5℃至46℃的C12至C18甘油三酯的混合物；熔点为42℃至45℃的C12至C18甘油三酸酯的混合物；熔点为37.8℃至39.8℃的C12至C18甘油三酸酯的混合物；熔点为39℃至42℃的C10至C18脂肪酸的甘油三酸酯；熔点为42℃至45℃的C12至C18脂肪酸的；熔点为54℃至64℃的单硬脂酸甘油酯；熔点为37℃至40℃的C12至C18脂肪酸的甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物；熔点为42℃至44℃的甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯的混合物；和熔点为37℃至39℃的甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯的混合物；
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述甘油酯混合物蓖麻油和固体甘油酯的质量比为8:1.0、8:1.1、8:1
5.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，当在37℃体外测试时，少于80％、优选少于60％、优选少于66％的布比卡因在5天内从所述半固体凝胶的贮库中释放。
6.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂在30℃下粘度小于701cPs，或为50～1000cPs。
7.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，当在37℃体外测试时，所述药物制剂释放布比卡因至少一周，优选至少两周。
8.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述甘油酯混合物在37℃的生理pH缓冲液中具有小于1mg/ml的水溶解度，优选具有小于0.1mg/ml的水溶解度。
9.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂用于治疗手术后疼痛。
10.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂的单一注射包含有效提供72小时感觉阻滞的布比卡因量。
11.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述药物制剂的单一注射引起显著运动阻滞。
12.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述活性物质的浓度为5-40重量％；优选地，所述活性物质的浓度为5-20重量％。
13.如权利要求1所述的药物制剂，其中，其中以蓖麻油和固体甘油酯的总重计，所述固体甘油酯的含量为10～30重量％，优选为10～20重量％。
...【技术特征摘要】
1.一种药物制剂，包含：
2.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述活性物质包括皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂；优选地，所述皮质类固醇是糖皮质激素；优选地，所述抗炎剂是非甾体抗炎剂，选自酮洛芬、萘普生、美洛昔康、cox-1抑制剂和cox-2抑制剂。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其中，所述固体甘油酯选自：熔点为42.5℃至46℃的c12至c18甘油三酯的混合物；熔点为42℃至45℃的c12至c18甘油三酸酯的混合物；熔点为37.8℃至39.8℃的c12至c18甘油三酸酯的混合物；熔点为39℃至42℃的c10至c18脂肪酸的甘油三酸酯；熔点为42℃至45℃的c12至c18脂肪酸的；熔点为54℃至64℃的单硬脂酸甘油酯；熔点为37℃至40℃的c12至c18脂肪酸的甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的甘油酯混合物；熔点为42℃至44℃的甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯的混合物；和熔点为37℃至39℃的甘油三酯、甘油二酯或甘油单酯的混合物；
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物制剂，其中，所述甘油酯混合物蓖麻油和固体甘油酯的质量比为8:1.0、8:1.1、8:1.2、8:1.3、8:1.4、8:1.5、8:1.6、8:1.7、8:1.8、8:1.9、8:2.0、8:2.1、8:2.2、8:2.3、8:2.4或8:2.5；优选地，所述甘油酯混合物包含质量比为8:1.0、8:1.1、8:1.2、8:1.3、8:1.4、8:1.5、8:1.6、8:1.7、8:1.8、8:1.9、8:2....
【专利技术属性】
技术研发人员：沈惠荣，甘娜，
申请(专利权)人：湖州惠中济世生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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