PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，为使用者施用有效治疗剂量的PPARG拮抗剂，用于抑制MB细胞外泌体诱导的M2样TAMs，还包括PPARG拮抗剂与SMO抑制剂的联合应用。与单独使用传统SMO抑制剂相比，SMO抑制剂和PPARG拮抗剂的联合治疗有效抑制了SHH型MB肿瘤的生长，并减少了M2样TAMs的浸润数量，表明PPARG拮抗剂能有效抑制TAMs的M2样极化，并有效增强了SMO抑制剂的抗肿瘤活性，这提示，PPARG拮抗剂与SMO抑制剂联合治疗可作为改善传统SHH型MB单一治疗存在后期耐药问题的潜在解决方案。

【技术实现步骤摘要】
PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用
本专利技术属于肿瘤用药物
，具体涉及PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用。
技术介绍
髓母细胞瘤（Medulloblastoma，MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤，约占儿童中枢神经系统肿瘤的20%，WHOIV级，极易转移和复发，幸存者还常伴有多种后遗症。该肿瘤具有高度异质性，目前公认的分子亚型主要有4种：WNT型、SHH型、Group3型和Group4型。其中，SonicHedgehog（SHH）亚型与Shh信号通路的异常激活相关，约占总病例的30%。研究者针对Shh信号通路的靶向抑制剂开展了大量临床实验，但仍存在严重药物不良反应和耐药性问题。肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞（Tumor-associatedmacrophagesandmicroglia，TAMs）被认为是脑肿瘤微环境中的重要组成成分，其在肿瘤进展和耐药性方面发挥的作用日益得到研究者重视。肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）是由肿瘤细胞、多种非癌细胞、细胞因、基质成分、血液和淋巴循环等组成的复杂系统。肿瘤微环境在肿瘤的发生和发展中扮演非常重要的角色，逐渐成为原发性和转移性恶性脑肿瘤进展的关键调节因子。TME中的细胞成分除了癌细胞，还包括局部的基质细胞、常驻的成纤维细胞、髓系细胞以及从远端招募的细胞，如免疫细胞（包括T淋巴细胞，B淋巴细胞，自然杀伤T细胞等），骨髓来源的前体细胞和循环血小板。TME中的基质细胞包括周细胞、内皮细胞等。TME中的髓系细胞有骨髓来源树突状细胞（BMDCs）、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、间充质干细胞（MSCs）、表达Tie2的单核细胞等。肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞（Tumor-associatedmacrophagesandmicroglia，TAMs）是肿瘤组织中的浸润单核巨噬细胞和组织驻留小胶质细胞，是脑肿瘤微环境的重要组成。不同于起源于原始卵黄囊前体的肺泡和腹膜巨噬细胞，目前研究认为肿瘤相关巨噬细胞起源于骨髓或髓外造血样脾。肿瘤相关巨噬细胞会被许多生化因素，如单核细胞趋化因子（CCL2）、促炎信号分子、集落刺激因子1（CSF1）、损伤相关分子模式（DAMPs）、补体级联产物等募集进入肿瘤组织中。一般，单核巨噬细胞可以极化为M1或M2型。M1型巨噬细胞，也被称为经典激活型，能够分泌大量炎症因子，如IL-12、IL-1β、IL-6、IL-23、TNF-α以及产生诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、免疫刺激细胞因子，并参与辅助性T细胞清除细菌病毒感染等反应。而M2型巨噬细胞，也被称为交替激活型，其特征是分泌IL-4、IL-10、IL-13，表达细胞标志物如精氨酸酶1（ARG-1）、类抵抗素α（resistin-like-α，也称Fizz1）、甘露糖受体（mannosereceptor，MRC1，也称CD206）、CD163等，能够参与组织修复和重构，释放趋化因子和抗炎细胞因子等。M1极化和M2极化的巨噬细胞在大多数情况下是连续动态转化的状态。巨噬细胞暴露于不同信号环境下可发生"再极化"，因而极少有真正维持在单向极化极端状态的巨噬细胞。许多证据显示在原发性肿瘤特定的TME下，浸润的TAMs往往起到促肿瘤作用，且通常与不良预后相关，一般认为TAMs更接近于M2样的活化状态。TAMs在肿瘤微环境中具有不同的表型和功能：M1样TAMs具有抗肿瘤效应，会抑制血管生成，分泌促炎细胞因子等；M2样TAMs则具有免疫抑制作用，能诱导血管生成、组织重构修复和纤维化等，促进肿瘤生长和转移。目前，针对Hedgehog信号通路中关键调控分子SMO的抑制剂已进入多种恶性肿瘤患者临床试验阶段。其中，四种高效且具有肿瘤靶向性的SMO拮抗剂已进入第二阶段临床试验，包括Sonidegib（别名NVP-LDE225）、Vismodegib（别名GDC-0449）、BMS-833923（别名XL-139）和IPI-926。其中，Sonidegib被报道在髓母细胞瘤小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。然而，临床上SHH型MB经常在SMO下游发生如SUFU、GLI2和MYCN等高频突变，这导致病人对SMO抑制剂产生强烈的耐药性，并限制了用SMO抑制剂单一治疗的疗效。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，通过对直接抑制PPARG的激活，控制MB细胞的外泌体促进TAM的M2样极化，并解决SMO抑制剂耐药性的问题。为实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案实现的：PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，为使用者施用有效治疗剂量的PPARG拮抗剂，用于控制MB细胞的外泌体促进TAM的M2样极化。优选的，所述肿瘤为髓母细胞瘤。优选的，PPARG拮抗剂为GW9662。优选的，PPARG拮抗剂的剂型为液剂、片剂、粉剂或任一适于使用者施用的剂型。优选的，还包括向使用者施用有效治疗剂量的一种或多种另外的治疗剂。优选的，另外的治疗剂至少包括SMO抑制剂。本专利技术的有益效果是：与单独使用传统SMO抑制剂相比，SMO抑制剂和PPARG拮抗剂的联合治疗有效抑制了SHH型MB的肿瘤生长，并减少了M2样TAMs的浸润数量。说明PPARG拮抗剂能有效抑制TAMs的M2样极化，并有效增强了SMO抑制剂的抗肿瘤活性。这提示，PPARG拮抗剂与SMO抑制剂可作为改善SHH型MB治疗的联合疗法的一种选择。附图说明图1A至图1E均为Sonidegib和GW9662对NeuroD2：SmoA1小鼠的治疗效果；图1A为NeuroD2：SmoA1模型小鼠给药方式及给药周期示意图，小鼠被随机分成4组，每组小鼠5-6只，每组小鼠的肿瘤大小，体重等生理条件相似，分为Vehicle组，注射（10%DMSO,40%PEG300和5%Tween-80insaline）,单用SMO抑制剂组（20mg/kgsonidegib，口服）,单用PPARG拮抗剂组（10mg/kgGW9662，腹腔注射）,联合应用SMO和PPARG组（口服20mg/kgsonidegib+腹腔注射10mg/kgGW9662）。图1B为不同药物处理组SHH型MB小鼠在不同时间点的磁共振成像图。橙红色信号指示检测到的肿瘤。图1C为4组SHH型MB小鼠连续给药后的肿瘤体积。每周至少进行2次磁共振成像，Vehicle组为对照组。图1D为4组SHH型MB小鼠连续给药后的生存曲线，Vehicle组为对照组。图1E为4组SHH型MB小鼠连续给药后的体重变化。因为小鼠个体差异较大，图中没有显示误差线。n=21。图1A至图1E中，*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001，****：p<0.0001。图2A至图2E为Sonidegib和GW9662治疗对SHH型MB小鼠TAMs的影响结果；其中，图2A为用多色流式细胞术分析不同药物处理下SHH型MB小鼠中TAMs（CD本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，使用者施用有效治疗剂量的PPARG拮抗剂，用于抑制MB细胞的外泌体引起的M2样TAM的极化。/n

【技术特征摘要】
1.PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，使用者施用有效治疗剂量的PPARG拮抗剂，用于抑制MB细胞的外泌体引起的M2样TAM的极化。


2.根据权利要求1所述的PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为SHH型髓母细胞瘤。


3.根据权利要求1所述的PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，其特征在于，PPARG拮抗剂为GW9662。


4.根据权利要求1所述的PPARG拮抗剂在肿瘤治疗药物中的应用，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：常青，朱靓怡，杨迎，
申请(专利权)人：北京大学第三医院北京大学第三临床医学院，
类型：发明
国别省市：北京;11