一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK(Janus激酶)抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐。所述复方外用制剂药效好，溶解性好，放置稳定性好。所述制备方法操作简单，有利于提高活性成分的溶解度和溶解速度，以及放置稳定性。性。性。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]斑秃是一种常见的、由毛囊炎症反应导致的非瘢痕性脱发性疾病，根据病理特征及严重程度可分为局限性斑状斑秃、全秃和普秃。全球发病率约为1％～2％，患者大多为儿童及青壮年。斑秃影响患者容貌和心理健康，常规治疗药物(包括糖皮质激素、复方甘草酸苷、接触致敏剂、促毛发生长剂等)因副作用、治疗不彻底及只对轻度斑秃有效等原因而受到限制，因此需要开发新的治疗方式。
[0003]斑秃是一种炎症性自身免疫疾病，与毛囊免疫豁免机制被破坏有关，其中炎症细胞因子信号通路——JAK(Janus激酶)
‑
STAT通路发挥关键作用。近年来，JAK抑制剂已成为斑秃治疗新策略。细胞因子与其受体结合，激活JAK通路使STAT磷酸化，STAT二聚体转运至细胞核激活基因转录，导致细胞因子与自身抗原进一步产生，活化炎症及免疫反应；JAK/STAT信号通路参与毛发生长周期，在退化期和休止期上调，在生长期受到抑制，阻断相关JAK
‑
STAT通路，可减少自身抗原和炎症介质产生，阻止毛囊免疫反应。
[0004]由上可知，JAK抑制剂可阻断斑秃发病机制中起关键作用的细胞因子信号传导，因此相比于其他药物，理论上更具疗效优势。目前常用的JAK抑制剂主要有托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等。其中，托法替尼是研究最为广泛的非特异性JAK抑制剂，分别于2012年和2017年获准在美国和中国上市，主要用于治疗类风湿性关节炎与银屑病，FDA尚未批准其用于斑秃，但近年来多项临床试验证明其对斑秃有效(以全秃和普秃为主)。托法替尼通过抑制JAK
‑
STAT通路阻止毛囊的炎症与免疫反应，属于对因治疗，相比于其他药物，理论上对中、重度斑秃患者疗效更好。但斑秃易复发，需长期用药控制，托法替尼为免疫抑制剂，长期使用会使患者免疫力下降，可能导致严重感染和增加肿瘤风险；且托法替尼主要作用于上游靶点阻断炎症，对于已损伤的毛发和处于退行期及休止期毛囊的修复作用不够显著，可能导致毛发再生时间较长。
[0005]在国内批准用于斑秃治疗的药物中，米诺地尔促毛发生长效果良好。米诺地尔作用途径有以下几点：
①
刺激毛囊上皮细胞的增殖，延长毛发生长期；
②
促进血管生成增加局部血液供应，为毛发生长提供营养；
③
开放钾离子通道，阻止钙离子流入细胞内，增加细胞DNA合成及毛囊细胞增殖。目前米诺地尔在国内外已有多种外用制剂上市，安全性较高。但米诺地尔主要作用为改善微循环障碍和加快毛发生长速度，属于对症治疗，因此仅对轻度斑秃疗效较好，对于危害更大的全秃和普秃疗效甚微。
[0006]另外，专利技术人在研究中发现，托法替尼或其药学上可接受的盐与米诺地尔或其药学上可接受的盐在多种溶剂中均难以溶解，或者即使溶解了，在放置过程中也容易析晶，难以制备成一种溶解性好、放置稳定性好的外用复方制剂。
[0007]综上所述，无论是对因治疗的托法替尼还是对症治疗的米诺地尔，在单独用于斑
秃治疗时均具有一定的局限性，目前缺乏持续有效或永久逆转斑秃脱发的治疗方式，亟需一种效果好，制备简单，溶解性好，放置稳定性好的外用复方制剂。

技术实现思路

[0008]为解决上述问题，本专利技术提供一种用于治疗斑秃的复方外用制剂及其制备方法。
[0009]第一方面，本专利技术提供一种用于治疗斑秃的复方外用制剂。
[0010]一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐。
[0011]虽然托法替尼或其药学上可接受的盐与米诺地尔或其药学上可接受的盐在单独用于斑秃治疗时均具有局限，但两者正好分别作用于斑秃发病机制中的不同靶点，故可考虑制成复方制剂。通过托法替尼抑制斑秃发病机制中关键信号通路，从病因上弥补米诺地尔对中、重度患者疗效不足的缺陷；同时通过米诺地尔良好的促毛发生长作用，从症状上改善托法替尼对毛发修复效果欠佳的不足。两者药效互补，标本兼治，且可根据协同增效，适当降低托法替尼的剂量，从而降低副作用风险。实际上，并不局限于托法替尼，鲁索利替尼、奥拉替尼、巴瑞替尼等其它常见的JAK抑制剂类药物与米诺地尔联用均有此作用，此处优选托法替尼。
[0012]托法替尼目前上市剂型仅有口服制剂，长期服用全身免疫抑制副作用风险较高，与口服制剂相比，局部外用制剂可避免肝脏首过效应，降低全身副作用风险，及延长药效持续时间。根据理化性质分析，托法替尼具有制备外用制剂的潜力，且目前用于治疗脱发与斑秃的米诺地尔上市剂型均为外用制剂。故将两者制成复方外用制剂，可提高药物的针对性和安全性。
[0013]所述外用制剂可以包括选自软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂和泡沫剂，优选为搽剂、凝胶剂或泡沫剂。
[0014]相比于口服制剂，外用制剂局部针对性更强，可显著降低全身副作用风险，对于具有免疫抑制作用的托法替尼而言具有重要意义；且外用制剂可延长药物稳态浓度持续时间，继而延长药效。将作用于不同靶点的两药制成复方外用制剂，有望为中、重度斑秃患者提供持续有效、永久逆转脱发的治疗方式。
[0015]常见外用制剂剂型可以包括但不限于：乳剂、搽剂、酊剂、软膏、乳膏、贴剂、凝胶以及泡沫剂等，其中，软膏、乳膏及贴剂对于毛发部位的适用性不如其他剂型；相比之下，泡沫剂质地轻盈，容易分布于头皮，扩散性好，适用于大面积患处，无需额外抹擦，且滞留能力较好，因此可大幅度增加患者依从性。
[0016]由托法替尼与米诺地尔制成的复方外用泡沫剂，由活性成分托法替尼和米诺地尔及药学上可接受的辅料直接溶于溶剂中组成，其中，溶剂为水与醇的混合物；或由包含活性成分托法替尼和米诺地尔的乳剂组成。
[0017]以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比可以为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)。在一些实施例中，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％或0.1％(w/v)～5％(w/v)。在一些实施例中，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％或
0.1％(w/v)～2％(w/v)。
[0018]以米诺地尔计，所述活性成分B在所述复方外用制剂的体积的百分比可以为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)。在一些实施例中，以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1wt％～5wt％或1％(w/v)～5％(w/v)。在一些实施例中，以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2wt％～5wt％或2％(w/v)～5％(w/v)。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗斑秃的复方外用制剂，其特征在于，所述复方外用制剂包括活性成分A和活性成分B，所述活性成分A为JAK抑制剂或其药学上可接受的盐中的一种或多种，所述活性成分B为米诺地尔或其药学上可接受的盐，所述外用制剂包括选自软膏、乳膏、酊剂、贴剂、凝胶、搽剂和泡沫剂；优选为搽剂、凝胶剂或泡沫剂。2.根据权利要求1所述的复方外用制剂，其特征在于，以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％或者0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或以米诺地尔计，所述活性成分B在所述复方外用制剂的百分比为0.1wt％～10wt％或0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或以JAK抑制剂和米诺地尔计，所述活性成分A与活性成分B在所述复方外用制剂中的重量比为1∶20～10∶1或者1∶10～10∶1。3.根据权利要求1～2任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述JAK抑制剂包括选自托法替尼、鲁索利替尼、奥拉替尼或巴瑞替尼中的至少一种，优选为托法替尼；和/或。所述药学上可接受的盐包括选自枸橼酸盐、盐酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硝酸盐或马来酸盐。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的复方外用制剂，所述复方外用制剂还包括溶剂和任选地药学上可接受的辅料。5.根据权利要求4所述的复方外用制剂，其特征在于，所述溶剂为水与醇的混合物；和/或所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇或丙二醇；和/或所述醇和水的重量比为9∶1
‑
1∶9；和/或所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的5wt％～99.8wt％或者5wt％
‑
80wt％。6.根据权利要求4
‑
5任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、泡沫佐剂、增稠剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或所述搽剂中的药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或所述凝胶剂中的药学上可接受的辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、凝胶基质、抗氧剂或抑菌剂中的至少一种；和/或所述泡沫剂中的药学上可接受的辅料包括选自增稠剂、促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂或抑菌剂中的至少一种；和/或所述促渗剂包括选自薄荷醇、桉树脑、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、乙醇、丙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、二乙二醇单乙醚中的至少一种；和/或所述促渗剂在所述复方外用制剂中的含量为1wt％～30wt％或者1％(w/v)～30％(w/v)或者1wt％～10wt％或者1％(w/v)～10％(w/v)；和/或所述表面活性剂包括选自吐温80、泊洛沙姆、司盘、苄泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸钠中的至少一种；和/或所述表面活性剂在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％～10wt％；和/或所述抑晶剂包括选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、山梨醇、羟丙甲纤维素、乙酰丙酸中的
至少一种；和/或所述抑晶剂在所述复方外用制剂中的含量为0.1wt％～10wt％或者0.1％(w/v)～10％(w/v)；和/或所述增稠剂或凝胶基质包括选自甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、卡波姆中的至少一种；和/或所述增稠剂或凝胶基质在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％
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10wt％；和/或所述泡沫佐剂包括选自鲸蜡醇、硬脂醇、花生醇、硬脂酸、花生酸或油醇中的至少一种；和/或所述泡沫佐剂在所述复方外用制剂中的含量为0.5wt％～10wt％；和/或所述抗氧剂包括选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、生育酚、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、依地酸二钠中的至少一种；和/或所述抗氧剂在所述复方外用制剂中的含量为0.005wt％～2wt％或者0.005％(w/v)～2％(w/v)；和/或所述抑菌剂包括选自苯甲酸及其钠盐、丙酸、乳酸钠、山梨酸及其钾盐、尼泊金酯、富马酸二甲酯、脱氢乙酸钠中的至少一种；和/或所述抑菌剂在所述复方外用制剂中的含量为0.01wt％～5wt％或者0.01％(w/v)～5％(w/v)；和/或所述泡沫剂还包括抛射剂；和/或所述抛射剂为在常压下沸点低于室温的碳氢化合物类或氢氟烷烃类液化气体；和/或所述碳氢化合物类气体包括但选自丙烷、丁烷、异丁烷或其混合物；和/或所述氢氟烷烃类液化气体包括选自四氟乙烷、七氟丙烷、二甲醚或其混合物；和/或所述抛射剂在所述复方外用制剂中的含量为2wt％～25wt％。7.根据权利要求1
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6任一项所述的复方外用制剂，其特征在于，所述泡沫剂包括由活性成分A、活性成分B、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成的水包油型、油包水型、或复乳型乳液，优选为水包油型乳液；和/或所述的水性介质包括选自水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；和/或所述的水性介质在所述复方外用制剂中的总含量为5wt％～80wt％；和/或所述油性介质包括选自硅油、矿物油、植物油、多不饱和脂肪酸中的至少一种；和/或所述油性介质在所述复方外用制剂中的总含量为5wt％～80wt％；和/或所述硅油包括选自二甲硅油、环甲硅油中的至少一种；和/或所述矿物油包括选自液体石蜡、凡士林中的至少一种；和/或所述植物油包括选自椰子油、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯中的至少一种；和/或所述多不饱和脂肪酸包括选自亚油酸、亚麻酸中的至少一种。8.根据权利要求1～7所述的复方外用制剂，其特征在于，所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶
剂的含量为占所述搽剂的50wt％～99.8wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0
‑
20wt％；和/或所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～99.8wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0
‑
20wt％；和/或所述搽剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和任选地药学上可接受的辅料；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2.0wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2.0％(w/v)～5.0％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述搽剂的50wt％～97.9wt％；所述药学上可接受的辅料的含量为占所述搽剂的0
‑
20wt％；和/或所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为0.1％(w/v)～10％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～99.7wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％
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30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0
‑
20wt％；和/或所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～5wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为1％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～98.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％
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30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0
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20wt％；和/或所述凝胶剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂和药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料包括凝胶基质和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、表面活性剂、抑晶剂、抗氧剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～2wt％；以米诺地尔计，所述活性成分B的质量与所述复方外用制剂的体积的百分比为2％(w/v)～5％(w/v)；所述溶剂为水与醇的混合物；所述醇包括选自乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的至少一种；优选为乙醇和/或丙二醇；所述溶剂的含量为占所述复方外用制剂的50wt％～97.8wt％；所述凝胶基质的含量为占所述复方外用制剂的0.1wt％
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30wt％，所述其他辅料的含量为占所述复方外用制剂的0
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20wt％；和/或所述泡沫剂包括：活性成分A、活性成分B、溶剂、抛射剂和药学上可接受的辅料；所述药
学上可接受的辅料包括增稠剂、表面活性剂和任选地其他辅料，所述其他辅料包括选自促渗剂、抑晶剂、抗氧剂、泡沫佐剂、抑菌剂中的至少一种；以JAK抑制剂计，所述活性成分A在所述复方外用制剂中的百分比为0.1wt％～10wt％；以米诺地尔计，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海龙，
申请(专利权)人：长沙晶易医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：