本发明专利技术提供了一种PPARγ激动剂/氨基(或巯基)抗癌药物共装载氧化单宁酸磷脂铁纳米复合物及制备。该纳米颗粒的制备方法是：将PPARγ激动剂与磷脂混合液分散于水相形成纳米乳液，随后三价铁离子并加入碱性溶液，然后加入单宁酸结合到磷脂亲水部位形成PPARγ激动剂氧化单宁酸磷脂铁纳米复合物，最后利用氧化单宁酸邻苯醌基官能团引入含氨基或巯基的抗肿瘤药物制备了PPARγ激动剂/氨基(或巯基)抗癌药物共装载氧化单宁酸磷脂铁纳米复合物。其优点是：1.提高单宁酸类纳米载体稳定性及药物载药量进而提高抗癌药物递送效率；2.PPARγ激动剂起到辅助抗癌症转移作用；3.载体内单宁酸可起到降低抗肿瘤药物的毒性作用。4.载体所含氧化单宁酸可以与多种靶向蛋白及多肽结合增加药物靶向性适用于，活体成像、靶向治疗及药物浓度实时监测等生物医学应用。浓度实时监测等生物医学应用。
【技术实现步骤摘要】
一种PPAR
γ
受体激动剂/抗癌药物共装载单宁酸磷脂铁纳米复合物及制备
[0001]本专利技术涉及纳米载体在生物
的应用，具体公开了一种共装载 PPARγ受体激动剂和含氨基或巯基抗癌药物的氧化单宁酸磷脂铁纳米复合物的制备方法，该纳米粒可用于靶向治疗、生物医学成像及抗癌、抗糖尿病领域。
技术介绍
[0002]近年来，肿瘤耐药机制和复发机制得到了广泛研究。肿瘤由许多不同的细胞类型组成，其中肿瘤干细胞被认为可以支持肿瘤细胞的生长和转移最大的因素，它是肿瘤组织中一个很小的亚群，其特征是具有自我更新能力，就可使肿瘤完全复发[N Engl J Med.2019,381(10):e193
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6]。目前以肿瘤细胞为中心的治疗方法，即主要通过杀死肿瘤细胞，不仅有较大的副作用，会对正常组织器官造成损伤，而且不能有效清除肿瘤干细胞，增加复发和转移风险。
[0003]PPARγ是调控脂肪细胞分化及细胞糖脂代谢的重要核转录因子，PPARγ激动剂可激活PPARγ可有效控制糖脂代谢，还可促进前脂肪细胞和间质细胞分化。PPARγ激动剂罗格列酮(商品名：文迪雅)和吡格列酮(商品名：艾可拓) 是一类噻唑烷二酮类的抗糖尿病药物已经上市多年、安全性高[Cancer Res, 2019,79(21):5471
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5475]，以往在PPARγ激动剂在多项临床试验和临床前试验与各类抗癌药物联合使用取得了良好的抗癌和抗转移效果，被认为具有全面的抗癌作用[Int J Mol Sci,2018,19(11)]。此外，PPARγ激动剂联合其他抗癌药物或疗法可有效提高抗癌效果，如PPARγ激动剂(如罗格列酮、吡格列酮、GW1929)促进肿瘤细胞(如白血病、乳腺癌)EMT细胞向脂肪细胞分化，并联合抗肿瘤药物 (曲米替尼、伊马替尼等)有效控制了癌症的进展，提高了患者生存期[CancerCell,2019,35(1):17
‑
32.e6；Cancer,2017,123(10):1791
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1799]；PPARγ激动剂(如罗格列酮、吡格列酮、SR1664等)与传统化疗药物卡铂联合使用，促进细胞凋亡且增加化疗敏感性[PNAS,2018115(3)561
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566]。
[0004]近年多酚化合物用于抗癌研究多种多酚化合物可以通过表观遗传表型靶向CSCs并降低其耐药性[Front Pharmacol.2019,Jul 30；10:715.]。单宁酸(tannicacid，TA)作为多酚类化合物也可负调节CSCs并阻止上皮
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间质转化(EMT) 降低化学耐药性[Am J Cancer Res,2019,9(8):1664
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1681]，但不影响正常干细胞[J Biomater Sci Polym Ed.2012；23(1
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4):281
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98]。此外，单宁酸还具有许多生理作用，并且在临床上通常用于降低血压和增强血液凝结[Crit Rev Food Sci Nutr. 1998,38(6):421e464]。单宁酸对抗脂质紊乱和去除化疗药物毒性的效果。单宁酸通过增强脂肪细胞葡萄糖的摄取，减轻了I型糖尿病并抑制了PPARγ的脂肪形成作用[23
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25]，这中作用也减少了肝脂肪形成和主动脉病变的形成[Br J Nutr, 2011,106(12):1855
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63]。单宁酸降低了阿霉素的心脏毒性并增强了其抗癌作用 [Biomed Pharmacother.2017,93:1253
‑
1260；Toxicol Appl Pharmacol.2011, 251(3):191
‑
200]。
[0005]单宁酸还是粘合剂，抗氧化剂和生物交联剂,TA是一种典型的天然多酚，可与18种不同的金属离子配位形成空心胶囊，并与铁元素(Fe)具有高亲和力 [Angew Chem Int Ed Engl.2014,53(22):5546
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51]。TA
‑
Fe
III
配合物具有官能团，对不溶性和可溶性药物具有较高的负载能力，通常用于构建带有或不带有模板的纳米胶囊或包衣纳米颗粒，例如油囊，聚合物固体纳米颗粒，疏水性药物，介孔二氧化硅[Science 341,154(2013):154
‑
157]。羟基酮基(3
‑
OH或5
‑
OH加4
‑
C＝O) 的存在，以及大量的儿茶酚/没食子酚基团也有助于铁结合和抗氧化活性[AngewChem Int Ed Engl.2014,53(22):5546
‑
51]。
[0006]TA
‑
Fe
III
配合物非常稳定，pH 5
‑
7.4降解率较低[Science,2013,341(6142): 154
‑
157]，因此不容易崩解胶囊。TA
‑
Fe
III
复合物在808nm激光辐照下具有较高的光热转化率(约40％)，有利于崩解释放药物[Colloid Surface B,2018,167:183
‑
190； ACS Nano,2018,12(4):3917
‑
3927]。
[0007]然而，单宁酸金属网络对水溶性药物包载率很低，单宁酸含有大量的酚羟基，有很高的反应活性，可与细胞中大多数成分发生反应，如与蛋白、金属离子反应生成不溶物这很大程度降低了药物递送效率并增加了单宁酸作为药物载体的潜在风险，与此同时，科学合理的药物联合使用要求各类药物均能够达到有效剂量[Small.2021,e2100314；Adv Mater.2021,33(22):e2007356.]。此外，单宁酸具有很高的水溶性，但是脂溶性很差，细胞膜主要成分为脂质和胆固醇，脂溶性差不仅会受到阻碍难以进入细胞[Colloids Surf B Biointerfaces.2019,180: 83
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92]，单宁酸在组织内积累也进一步增加了其对正常组织细胞毒性风险[Small. 2021,e2100314]，这些均阻碍了单宁酸相关纳米药物其走向临床应用。
[0008]天然药物磷脂复合物(又称植物小体)可有大幅度改善天然药物水溶性和脂溶性平衡，改善其化学稳定性，降低其毒性[Asian J Pharm Sci.2019,14(3): 265
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274.]。磷脂与单宁酸形成的单宁酸磷脂复合物可有效提高单宁酸脂溶性，改善其生物利用度[哈尔滨商业大学学报,2015,4,426
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431]。但磷脂复合物稳定性差容易受pH、温度、氧化等影响而解体，达不到预期效果[Adv Pharm Bull.2017,7(1): 35
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种PPARγ受体激动剂/氨基(或巯基)抗癌药物共装载的氧化单宁酸磷脂铁纳米复合物及制备方法包括：(1)将由适当溶剂溶解的终浓度为0.1～4mg
·
ml
‑1的PPARγ激动剂和终浓度为0.5～2mg
·
ml的磷脂混合液在水中连续超声10分钟。随后添加最终浓度为3～10mg
·
ml
‑1的天然多酚，并添加终浓度为0.01～0.1M碱溶液。然后加入最终浓度为1～10mg
·
ml
‑1的三价铁盐水溶液，将上述混合液在37℃下连续超声30分钟～2小时。将前体纳米复合物从混合溶液中分离出来，并通过三次离心/再分散循环进一步冲洗，以去除多余的杂质，获得包覆PPARγ受体激动剂的单宁酸磷脂铁纳米复合物分散于水中。(2)步骤1中前体纳米复合物加入适当溶剂溶解的终浓度为0.1～3mg
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ml
‑1含氨基或巯基官能团或\和带正电抗癌药物，于4℃孵育过夜装载化疗药物，并通过三次离心/再分散循环冲洗以去除多余的化疗药物，然后分离最...
【专利技术属性】
技术研发人员：张宁，孙彤，禹雯婧，戴雅洁，满宗友，徐政，边欣，周恩羽，
申请(专利权)人：张宁，
类型：发明
国别省市：
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