PRMT5抑制剂及其与PD-L1抗体阻断剂联合在治疗肺癌上的应用制造技术

本发明专利技术提供了PRMT5抑制剂及其与PD

【技术实现步骤摘要】
PRMT5抑制剂及其与PD
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L1抗体阻断剂联合在治疗肺癌上的应用


[0001]本专利技术提供了一种活性因子的用途，具体地，涉及PRMT5抑制剂及其与PD
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L1抗体阻断剂联用在抑制肺癌上的应用。

技术介绍

[0002]肺癌是世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。近年来，肺癌的发病机制和治疗有了很大的进展，但肺癌仍然是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。遗传、环境因素、激素水平和病毒感染等互相作用被认为是肺癌最主要的致病因素。我国肺癌发病率和死亡率均居各类癌症的首位，且呈逐年上升趋势。与肺癌发生发展过程相关的致病因素引起的肺组织损伤可以导致基因、表观遗传学以及整个转录组发生改变。这些改变将逐渐导致异常分子信号通路的激活或引起正常细胞功能的异常，从而引起癌前病变。大部分病人在被诊断为肺癌时已处于晚期及局部转移阶段，只能选择放化疗联合方式进行治疗，然而其对生存率并没有明显延长。在过去的几十年中随着二代测序的发展，靶向突变分子治疗的手段应运而生，这一治疗方式极大地推动了治疗效果，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)重排的小分子靶向抑制剂(厄洛替尼或吉非替尼)的使用在治疗效果上取得了巨大成功，相比于传统的放化疗，该方式有效提高了患者的生存率。然而，大多数肺癌患者并不发生EGFR和ALK的突变，即使接受小分子靶向抑制剂，也会出现治疗抵抗，即缓解又复发。因此，肺癌的五年生存率仍然不容乐观，只有18％。因此，寻找新的治疗靶点成为肺癌治疗的研究热点。
[0003]蛋白精氨酸甲基转移酶5(protein arginine methyltransferase 5，PRMT5)作为肿瘤治疗靶点，已有多项临床前期研究，但是其机制未明。

技术实现思路

[0004]本专利技术旨在克服上述缺陷，探究PRMT5阻断后如何从表观调控PD
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L1的表达，从而抑制免疫功能，进而探究在免疫正常小鼠中如何联合应用PRMT5抑制剂和抗PD
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L1有效地治疗肿瘤。
[0005]本专利技术提供了一种活性因子的用途，其特征在于：
[0006]上述活性因子为：PRMT5；
[0007]上述用途为：采用上述活性因子的抑制剂或干扰剂，制备治疗肺癌和/或缓解由肺癌引起的不良症状的药物。
[0008]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0009]上述活性因子的抑制剂，用于制备抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭的药物。
[0010]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0011]上述活性因子的抑制剂，用于制备抑制肺癌细胞系H1299的增殖、迁移和侵袭的药物。
[0012]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0013]上述活性因子的抑制剂，用于制备提高人肺癌细胞的CD274转录水平和蛋白水平的药物。
[0014]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0015]上述活性因子，用于制备抑制STAT1和CD274的转录，进而降低细胞表面PD
‑
L1的表达的药物。
[0016]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0017]上述活性因子的抑制剂与PD
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L1抗体阻断剂联用，用于制备提高H460凋亡效果的药物。
[0018]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0019]上述活性因子的抑制剂与PD
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L1抗体阻断剂联用，增强机体抗肿瘤免疫，用于制备抑制肺癌增殖、迁移和侵袭的药物。
[0020]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0021]上述活性因子的抑制剂与PD
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L1抗体阻断剂的质量比为1：0.1
‑
1。
[0022]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0023]上述活性因子的抑制剂选自GSK591，EPZ015666,LLY
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283,HLCL
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61,Onametostat,Pemrametostat。
[0024]进一步地，本专利技术提供的活性因子的用途，其特征还在于：
[0025]上述活性因子，用于制作一种肺癌诊断、预后判断的试剂盒。
[0026]本专利技术的作用和效果：
[0027]本专利技术明确了蛋白精氨酸甲基转移酶5(Proteinarginine methyltransferase 5，PRMT5)在肺癌组织和肺癌细胞中的表达及其表达水平和患者预后的关系，探讨高表达PRMT5在肺癌迁徙转移中的作用，以及PRMT5对肺癌细胞表面PD
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L1的调控以及其调控机制，并揭示抑制PRMT5可以通过上调肺癌PD
‑
L1表达来抑制肿瘤免疫应答,联合阻断PRMT5和PD
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L1更加有利于肺癌的治疗。
附图说明
[0028]图1
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1.TCGA数据库分析PRMT5 mRNA在肺癌组织及其对照中的表达及其与肺癌患者预后的相关性；
[0029]图1
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2.PRMT5在肺癌组织中的表达；
[0030]图1
‑
3.PRMT5在肺癌细胞系中表达；
[0031]其中，A.CCLE公共数据库分析PRMT5 mRNA在各种癌症细胞系中的表达；B.CCLE数据库中个不同病理分型肺癌细胞系的PRMT5 mRNA表达；C.Western blot检测人胚肺成纤维细胞MRC
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5和4种肺癌细胞系PRMT5蛋白表达；
[0032]图1
‑
4.沉默PRMT5对人肺癌细胞系H1299的增殖，迁移和侵袭的影响；
[0033]其中，A.荧光显微镜下观察慢病毒转染H1299干扰PRMT5表达转染效率；B.Western blot检测PRMT5 shRNA的沉默效果；C.Q
‑
PCR检测PRMT5 shRNA的沉默效率；D.CCK
‑
8检测沉默PRMT5后对H1299增殖的影响；E.沉默PRMT5后的检测H1299迁移能力(左)，标尺为100m，柱状图(右)代表转移的细胞数，数据以均值
±
标准差显示(P＜0.001)；F.沉默PRMT5后的
H1299检测侵袭能力(左)，标尺为100m，柱状图(右)代表转移的细胞数，数据以均值
±
标准差显示(P＜0.0001)。
[0034]图2
‑
1.RNA测序敲除PRMT5肿瘤细胞的转录组变化；
[0035]其中，A.Western blot(上)和Q...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子为：PRMT5；所述用途为：采用所述活性因子的抑制剂或干扰剂，制备治疗肺癌和/或缓解由肺癌引起的不良症状的药物。2.如权利要求1所述的活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子的抑制剂，用于制备抑制肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭的药物。3.如权利要求1所述的活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子的抑制剂，用于制备抑制肺癌细胞系H1299的增殖、迁移和侵袭的药物。4.如权利要求1所述的活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子的抑制剂，用于制备提高人肺癌细胞的CD274转录水平和蛋白水平的药物。5.如权利要求1所述的活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子，用于制备抑制STAT1和CD274的转录，进而降低细胞表面PD
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L1的表达的药物。6.如权利要求1所述的活性因子的用途，其特征在于：所述活性因子的抑制剂与PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：沈立松，郑英霞，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属新华医院，
类型：发明
国别省市：