改性的胺脂质制造技术

本公开提供可电离的胺脂质及其盐(例如，其药学上可接受的盐)，其可用于递送生物活性剂，例如将生物活性剂递送到细胞以制备工程化细胞。本文公开的可电离的胺脂质可用作基于脂质纳米颗粒的组合物的配制中的可电离脂质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改性的胺脂质相关申请的交叉引用本申请要求2018年12月5日提交的美国临时专利申请号62/775,783的优先权，所述申请的全部内容以引用的方式并入本文。
技术介绍
用可电离的含胺脂质配制的脂质纳米颗粒可以用作用于将生物活性剂，特别是多核苷酸，诸如RNA、mRNA和向导RNA递送到细胞中的货物媒介物。含有可电离的脂质的LNP组合物可促进寡核苷酸剂递送穿过细胞膜，并且可用于将用于基因编辑的组分和组合物引入到活细胞中。特别难以递送到细胞的生物活性剂包括蛋白质、基于核酸的药物及其衍生物，特别是包含相对大的寡核苷酸(诸如mRNA)的药物。用于将有前景的基因编辑技术递送到细胞中，诸如用于递送CRISPR/Cas9系统组分的组合物受到特别关注(例如，编码核酸酶的mRNA和相关的向导RNA(gRNA))。需要用于将CRISPR/Cas的蛋白质和核酸组分递送到细胞(诸如患者中的细胞)的组合物。具体地说，用于递送编码CRISPR蛋白组分的mRNA和用于递送CRISPR向导RNA的组合物受到特别关注。具有用于体外和体内递送的有用性质的组合物也受到特别关注，所述组合物可稳定化和递送RNA组分。
技术实现思路
本公开提供可用于配制脂质纳米颗粒(LNP)组合物的含胺脂质。此类LNP组合物可具有有利于将诸如CRISPR/Cas基因编辑组分的核酸货物递送到细胞的性质。在某些实施方案中，本公开涉及一种具有式(IA)的结构的化合物：其中，在每次出现时独立地，X1为C1-3亚烷基或X2选自O、NH、NMe和键，X3为C2-4亚烷基，X4为C1亚烷基或键，X5为C1亚烷基或键，R1为C1-3烷基，R2为C1-3烷基，或者R2与氮原子和R1或X3的碳原子一起形成4元、5元或6元环，Y1选自键、-CH＝CH-、-(C＝O)O-和-O(C＝O)-，Y2选自-CH2-CH＝CH-和C3-C4亚烷基，R3选自H、C5-7环烷基、C8-C10烯基和C3-18烷基，R4为C4-8烷基，或其盐，其条件是当R2为Me，R3为直链C12烷基，X1为C2亚烷基，X2为O，X3为C3亚烷基，X4为键，X5为C1亚烷基，Y1为顺式-CH＝CH-，并且-Y2–R4为顺式-CH2-CH＝CH-(C5-烷基)时，则R1为C2-3烷基。在某些实施方案中，本公开涉及一种具有式(I)的结构的化合物：其中，在每次出现时独立地，X1为C2-3亚烷基，X2选自O、NH、NMe和键，X3为C2-4亚烷基，X4为C1亚烷基或键，X5为C1亚烷基或键，R1为C1-2烷基，R2为C1-2烷基，或者R2与氮原子和R1或X3的碳原子一起形成5元或6元环，Y1选自-CH＝CH-、-(C＝O)O-和-O(C＝O)-，R3选自H、C5-7环烷基和C3-18烷基，R4为C4-7烷基，或其盐，其条件是当R2为Me，R3为直链C12烷基，X1为C2亚烷基，X2为O，X3为C3亚烷基，X4为键，X5为C1亚烷基，Y1为顺式-CH＝CH-，并且R4为C5烷基时，则R1为C2烷基，或其盐，诸如其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述化合物是式(I)的化合物，其条件是当R2为Me，R3为直链C12烷基，X1为C2亚烷基，X2为O，X3为C3亚烷基，X4为键，X5为C1亚烷基，并且Y1为顺式-CH＝CH-时，则R1为C2烷基。在某些实施方案中，X1为直链C2亚烷基。在其他实施方案中，X1为C1亚烷基。在一些实施方案中，X1为直链C3亚烷基或支链C3亚烷基。在一些其他实施方案中，X2为NH或O。在某些优选实施方案中，X2为O且X3为C3-4亚烷基。在一些实施方案中，X3为C2-3亚烷基。在某些实施方案中，X2为NMe或键。在某些实施方案中，R2与X3的碳原子一起形成4元环。在某些实施方案中，R2与X3的碳原子一起形成5元环。在一些实施方案中，R2与X3的碳原子一起形成6元环。可替代地，R2可以为C2烷基。在一些情况下，R2为C1烷基。在一些实施方案中，R2例如被羟基取代，R2的实例包括羟基取代的C2烷基。在某些实施方案中，R1为C1烷基。可替代地，R1可以为C2烷基。在一些实施方案中，R1例如被羟基取代，R1的实例包括羟基取代的C2烷基。在其他实施方案中，R1与R2一起形成4元环。在其他实施方案中，R1与R2一起形成5元环。在其他实施方案中，R1与R2一起形成6元环。在一些实施方案中，R3为线性C8-16烷基，例如线性C7-12烷基，诸如线性C7-9烷基。可替代地，R3可以为直链C3-6烷基。在一些实施方案中，R3为支链C6-10烷基。在其他实施方案中，R3为C5-7环烷基，例如C6环烷基。在一些实施方案中，R3为H。在一些实施方案中，R3为C8-10烯基。在某些实施方案中，R4为直链C5-6烷基。在一些实施方案中，X4为键。在某些实施方案中，X5为C1亚烷基。在一些实施方案中，Y2–R4为–CH2-CH＝CH-R4。在其他实施方案中，Y2为直链C3亚烷基。在一些实施方案中，Y1选自键、-CH＝CH-和-O(C＝O)-，例如-CH＝CH-和-O(C＝O)-。在某些实施方案中，所述化合物是式II的化合物：其中变量如式(IA)所定义。在某些实施方案中，所述化合物是式III的化合物；其中变量如式(IA)所定义。式(IA)或(I)的代表性化合物包括：或其盐，优选地药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述化合物选自：或其盐。在其他实施方案中，所述化合物选自：或其盐。而在其他实施方案中，所述化合物选自：或其盐。在某些实施方案中，本公开涉及本文所述的任何化合物，其中所述化合物的质子化形式的pKa为约5.1至约8.0，例如约5.6至约7.2、约5.7至约6.5或约5.8至约6.2。在一些实施方案中，化合物的质子化形式的pKa为约5.5至约6.0。在某些实施方案中，化合物的质子化形式的pKa为约6.1至约6.3。在某些实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含本文所述的任何化合物。在某些实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含本文所述的任何化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式IA的化合物；/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181205 US 62/775,7831.一种式IA的化合物；



其中，在每次出现时独立地，
X1为C1-3亚烷基或
X2选自O、NH、NMe和键，
X3为C2-4亚烷基，
X4为C1亚烷基或键，
X5为C1亚烷基或键，
R1为C1-3烷基，
R2为C1-3烷基，或者
R2与氮原子和R1或X3的碳原子一起形成4元、5元或6元环，
Y1选自键、-CH＝CH-、-(C＝O)O-和-O(C＝O)-，
Y2选自-CH2-CH＝CH-和C3-C4亚烷基，
R3选自H、C5-7环烷基、C8-C10烯基和C3-18烷基，
R4为C4-8烷基，
或其盐，
其条件是当R2为Me，R3为直链C12烷基，X1为C2亚烷基，X2为O，X3为C3亚烷基，X4为键，X5为C1亚烷基，Y1为顺式-CH＝CH-，并且-Y2–R4为顺式-CH2-CH＝CH-(C5-烷基)时，则R1为C2-3烷基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式I的化合物：



其中，在每次出现时独立地，
X1为C2-3亚烷基，
X2选自O、NH、NMe和键，
X3为C2-4亚烷基，
X4为C1亚烷基或键，
X5为C1亚烷基或键，
R1为C1-2烷基，
R2为C1-2烷基，或者
R2与氮原子和R1或X3的碳原子一起形成5元或6元环，
Y1选自-CH＝CH-、-(C＝O)O-和-O(C＝O)-，
R3选自H、C5-7环烷基和C3-18烷基，
R4为C4-7烷基，
或其盐，
其条件是当R2为Me，R3为直链C12烷基，X1为C2亚烷基，X2为O，X3为C3亚烷基，X4为键，X5为C1亚烷基，Y1为顺式-CH＝CH-，并且R4为C5烷基时，则R1为C2烷基。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是对映体富集的或非对映体富集的。


4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1为C2亚烷基。


5.如权利要求1所述的化合物，其中X1为C1亚烷基。


6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X1为直链C3亚烷基。


7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X1为支链C3亚烷基。


8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2为NH。


9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X2为O。


10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X2为NMe。


11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X2为键。


12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X3为C2-3亚烷基。


13.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中X3为C3-4亚烷基。


14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2与X3的碳原子一起形成4元环。


15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2与X3的碳原子一起形成5元环。


16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R2与X3的碳原子一起形成6元环。


17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R2为C1烷基。


18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R2为C2烷基。


19.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1与R2一起形成4元环。


20.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1与R2一起形成5元环。


21.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R1与R2一起形成6元环。


22.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1为C1烷基。


23.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R1为C2烷基。


24.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为直链C8-16烷基。


25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为直链C7-12烷基。


26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为直链C7-9烷基。


27.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3为直链C3-6烷基。


28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3为支链C6-10烷基。


29.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3为C5-7环烷基。


30.如权利要求29所述的化合物，其中R3为C6环烷基。


31.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3为C8-10烯基。


32.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中R3为H。


33.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4为直链C5-6烷基。


34.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X4为键。


35.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X5为C1亚烷基。


36.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IA)的化合物；并且Y2–R4为–CH2-CH＝CH-R4。


37.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中所述化合物是式(IA)的化合物；并且Y2为直链C3亚烷基。


38.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1选自键、-CH＝CH-和-O(C＝O)-。


39.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1选自-CH＝CH-和-O(C＝O)-。


40.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物：





41.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物；





42.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：

【专利技术属性】
技术研发人员：S·S·斯库利，M·梅塔尼，R·马伊祖布，
申请(专利权)人：英特利亚治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US