可电离的胺脂质制造技术

本公开提供可电离的胺脂质及其盐(例如，其药学上可接受的盐)，其可用于递送生物活性剂，例如将生物活性剂递送到细胞以制备工程化细胞。本文公开的可电离的胺脂质可用作基于脂质纳米颗粒的组合物的配制中的可电离脂质。质纳米颗粒的组合物的配制中的可电离脂质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可电离的胺脂质
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年10月2日提交的美国临时专利申请号62/740274的优先权，其全部内容通过引用并入本文中。

技术介绍

[0003]用可电离的含胺脂质配制的脂质纳米颗粒可以用作用于将生物活性剂，特别是多核苷酸，诸如RNA、mRNA和向导RNA递送到细胞中的货物媒介物。含有可电离的脂质的LNP组合物可促进寡核苷酸剂递送穿过细胞膜，并且可用于将用于基因编辑的组分和组合物引入活细胞中。特别难以递送到细胞的生物活性剂包括蛋白质、基于核酸的药物及其衍生物，特别是包含相对大的寡核苷酸如mRNA的药物。用于将有前景的基因编辑技术递送到细胞中，例如用于递送CRISPR/Cas9系统组分的组合物受到特别关注(例如，编码核酸酶的mRNA和相关的向导RNA(gRNA))。
[0004]需要用于将CRISPR/Cas的蛋白质和核酸组分递送到细胞如患者中的细胞的组合物。特别地，用于递送编码CRISPR蛋白组分的mRNA和用于递送CRISPR向导RNA的组合物受到特别关注。具有用于体外和体内递送的有用性质的组合物也受到特别关注，所述组合物可稳定化和递送RNA组分。

技术实现思路

[0005]本公开提供可用于配制脂质纳米颗粒(LNP)组合物的含胺脂质。这样的LNP组合物可具有有利于将核酸货物如CRISPR/Cas基因编辑组分递送到细胞的性质。
[0006]在某些实施方案中，本专利技术涉及一种式I化合物
[0007][0008]其中，在每次出现时独立地，<br/>[0009]X1为C5‑
11
亚烷基，
[0010]Y1为C3‑
11
亚烷基，
[0011]Y2为其中a1为与Y1键合的键，并且a2为与R1键合的键，
[0012]Z1为C2‑4亚烷基，
[0013]Z2选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OC(＝O)R3、
‑
OC(＝O)NHR3、
‑
NHC(＝O)NHR3和
‑
NHS(＝O)2R3，
[0014]R1为C4‑
12
烷基或C3‑
12
烯基，
[0015]每个R2独立地为C4‑
12
烷基，并且
[0016]R3为C1‑3烷基，
[0017]或其盐。
[0018]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
[0019]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中X1为直链C5‑
11
亚烷基，例如直链C6‑
10
亚烷基，优选直链C7亚烷基或直链C9亚烷基。在某些实施方案中，X1为直链C8亚烷基。在某些实施方案中，X1为直链C6亚烷基。
[0020]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中Y1为直链C4‑9亚烷基，例如，Y1为直链C5‑9亚烷基或直链C6‑8亚烷基，优选地，Y1为直链C7亚烷基。
[0021]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中Y2为
[0022]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中R1为C4‑
12
烯基，诸如C9烯基。
[0023]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中选择Y1、Y2和R1以形成16
‑
21个原子、优选16
‑
18个原子的直链。
[0024]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中Z1为直链C2‑4亚烷基，优选Z1为C2亚烷基或C3亚烷基。
[0025]在某些实施方案中，Z2为
‑
OH。在一些实施方案中，Z2为
‑
NH2。在某些实施方案中，Z2选自
‑
OC(＝O)R3、
‑
OC(＝O)NHR3、
‑
NHC(＝O)NHR3和
‑
NHS(＝O)2R3，例如，Z2为
‑
OC(＝O)R3或
‑
OC(＝O)NHR3。在一些实施方案中，Z2为
‑
NHC(＝O)NHR3或
‑
NHS(＝O)2R3。
[0026]在某些实施方案中，R3为甲基。
[0027]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中R1为直链C4‑
12
烷基，例如R1为直链C6‑
11
烷基，诸如直链C8‑
10
烷基，优选R1为直链C9烷基。
[0028]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中R1为支链C6‑
12
烷基，例如R1为支链C7‑
11
烷基，诸如支链C8烷基、支链C9烷基或支链C
10
烷基。
[0029]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中每个R2独立地为C5‑
12
烷基，诸如直链C5‑
12
烷基。在一些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中每个R2独立地为直链C6‑
10
烷基，例如直链C6‑8烷基。
[0030]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中每个R2独立地为支链C5‑
12
烷基。在一些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中每个R2独立地为支链C6‑
10
烷基，例如支链C7‑9烷基，诸如支链C8烷基。
[0031]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中选择X1和R2部分之一以形成16
‑
18个原子的直链，所述原子包括缩醛的碳和氧原子。
[0032]在某些实施方案中，本公开涉及一种式II化合物：
[0033][0034]其中，在每次出现时独立地，
[0035]X1为C5‑
11
亚烷基，
[0036]Y1为C3‑
10
亚烷基，
[0037]Y2为其中a1为与Y1键合的键，并且a2为与R1键合的键，
[0038]Z1为C2‑4亚烷基，
[0039]R1为C4‑
12
烷基或C3‑
12
烯基，
[0040]每个R2独立地为C4‑
12
烷基，
[0041]或其盐。
[0042]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。
[0043]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述的任何化合物，其中X1为直链C5‑
11
亚烷基，例如直链C6‑8亚烷基，优选直链C7亚烷基。
[0044]在某些实施方案中，本专利技术涉及本文所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物其中，在每次出现时独立地，X1为C5‑
11
亚烷基，Y1为C3‑
11
亚烷基，Y2为其中a1为与Y1键合的键，并且a2为与R1键合的键，Z1为C2‑4亚烷基，Z2选自
‑
OH、
‑
NH2、
‑
OC(＝O)R3、
‑
OC(＝O)NHR3、
‑
NHC(＝O)NHR3和
‑
NHS(＝O)2R3，R1为C4‑
12
烷基或C3‑
12
烯基，每个R2独立地为C4‑
12
烷基，并且R3为C1‑3烷基，或其盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述盐为药学上可接受的盐。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中X1为直链C5‑
11
亚烷基。4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1为直链C6‑
10
亚烷基。5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1为直链C6亚烷基、直链C7亚烷基、直链C8亚烷基或直链C9亚烷基。6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C4‑9亚烷基。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C6‑8亚烷基。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C7亚烷基。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C4‑
12
烯基。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为C9烯基。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y2为12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选择Y1、Y2和R1以形成16
‑
21个原子的直链。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选择Y1、Y2和R1以形成16
‑
18个原子的直链。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1为直链C2‑4亚烷基。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z1为C2亚烷基或C3亚烷基。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z2为
‑
OH。
17.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Z2为
‑
NH2。18.如权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中Z2为
‑
OC(＝O)R3、
‑
OC(＝O)NHR3、
‑
NHC(＝O)NHR3或
‑
NHS(＝O)2R3。19.如权利要求18所述的化合物，其中R3为甲基。20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为直链C4‑
12
烷基。21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为直链C8‑
10
烷基。22.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为直链C9烷基。23.如权利要求1
‑
19中任一项所述的化合物，其中R1为支链C6‑
12
烷基。24.如权利要求23所述的化合物，其中R1为支链C8烷基、支链C9烷基或支链C
10
烷基。25.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地为直链C5‑
12
烷基。26.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地为直链C6‑8烷基。27.如权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中每个R2独立地为支链C5‑
12
烷基。28.如权利要求27所述的化合物，其中每个R2独立地为支链C6‑8烷基。29.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中选择X1和所述R2部分之一以形成16
‑
18个原子的直链，所述原子包括缩醛的碳和氧原子。30.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物其中，在每次出现时独立地，X1为C5‑
11
亚烷基，Y1为C3‑
10
亚烷基，Y2为其中a1为与Y1键合的键，并且a2为与R1键合的键，Z1为C2‑4亚烷基，R1为C4‑
12
烷基或C3‑
12
烯基，每个R2独立地为C4‑
12
烷基，或其盐。31.如权利要求30所述的化合物，其中所述盐为药学上可接受的盐。32.如权利要求30或31所述的化合物，其中X1为直链C5‑
11
亚烷基。33.如权利要求32所述的化合物，其中X1为直链C6‑8亚烷基。34.如权利要求33所述的化合物，其中X1为直链C7亚烷基。35.如权利要求30
‑
34中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C4‑9亚烷基。36.如权利要求30
‑
35中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C5‑9亚烷基。37.如权利要求30
‑
36中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C6‑8亚烷基。38.如权利要求30
‑
37中任一项所述的化合物，其中Y1为直链C7亚烷基。
39.如权利要求30
‑
38中任一项所述的化合物，其中Y2为40.如权利要求30
‑
39中任一项所述的化合物，其中R1为C4‑
12
烯基。41.如权利要求30
‑
40中任一项所述的化合物，其中R1为C9烯基。42.如权利要求30
‑
41中任一项所述的化合物，其中选择Y1、Y2和R1以形成16
‑
21个原子的直链。43.如权利要求30
‑
42中任一项所述的化合物，其中选择Y1、Y2和R1以形成16
‑
18个原子的直链。44.如权利要求30
‑
43中任一项所述的化合物，其中Z1为直链C2‑4亚烷基。45.如权利要求30
‑
44中任一项所述的化合物，其中Z1为C2亚烷基。46.如权利要求30
‑
39和42
‑
45中任一项所述的化合物，其中R1为直链C4‑
12
烷基。47.如权利要求30
‑
39和42
‑
46中任一项所述的化合物，其中R1为直链C8‑
10
烷基。48.如权利要求30
‑
39和42
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：英特利亚治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：