含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，本发明专利技术涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为G蛋白耦联受体调节剂在治疗或预防中枢神经系统疾病和/或精神疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
含氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种含氮环类衍生物调节剂及其制备方法和应用。
技术介绍
多巴胺D3受体是G蛋白耦联受体家族成员，是多巴胺受体的一种亚型，与多巴胺D2和D4受体同属D2样抑制性受体，与DA结合后，通过抑制G-蛋白降低cAMP水平。D3受体主要分布于中脑边缘系统，特别是与运动功能无关的伏隔核、嗅结节和calleja岛，高活性D3受体调节剂可能会有很好的抗精神分裂活性。D3受体与情绪、认知、精神、成瘾等关系密切，可较好改善精神分裂症患者的阴性症状。D3受体可能是通过调节乙酰胆碱的释放和调节谷氨酸受体起到对认知的调控作用，部分激动D3受体起到改善认知的作用。5-羟色胺2A受体(5-HT2A)受体是G蛋白耦联受体家族成员，是5-HT受体的一种主要的兴奋性受体亚型，在中枢及外周均有分布，与精神、情绪、学习与记忆等密切相关，高活性5-HT2A受体抑制剂具有显著的抗精神分裂症作用，并能降低锥体外束的副作用。精神分裂症是患病率最高的一种精神病，病程缓慢，容易反复发作、加重或恶化，对患者及患者家属所造成了严重的疾病负担和不良后果。精神病患者会出现妄想，幻觉，思想语言和行为紊乱等阳性症状，无情绪和表情，言语贫乏，缺乏愉悦感等阴性症状以及认知障碍等症状。虽然在过去的几十年中，抗精神分裂症药物的研发和临床应用有了很大发展，但传统抗精神病药(一代)(氟哌啶醇，氟哌利多，甲硫哒嗪等)及非典型抗精神病药(二代)(氯氮平、利培酮、奥氮平和阿立哌唑等)都是对阳性症状治疗效果较好，对阴性症状和认知障碍改善效果不理想，所以急需开发不仅能够改善阳性症状，也能改善阴性症状和认知障碍的抗精神分裂症的药物。高活性多巴胺D3受体调节剂对精神分裂症患者的阴性症状、阳性症状和认知障碍均有改善作用，且无第一代和第二代抗精神类药物的锥体外束和体重增加等副作用。D3受体拮抗剂或部分激动剂，对改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知功能障碍具有良好的疗效。国际申请WO2007093540A、WO2009013212A2、WO2010031735A1和WO2012117001A1报道了D3受体和5-HT2A双调节剂化合物，但其中的化合物对D3受体和5-HT2A的结合活性Ki大部分都在10nM以上；江苏恒宜专利WO2014086098A1报道了D3选择性抑制剂，但未有5-HT2A的结合活性研究；由GedeonRichter公司开发的D3拮抗剂Cariprazine已于2015年上市，申请了国际专利WO2005012266A1，Cariprazine具有较强的D3受体激动剂活性，用于精神分裂症的治疗对阴性症状具有优于现有药物的显著优势，但Cariprazine对5-HT2A受体的抑制活性较弱，导致其具有较严重的锥体外系(ESP)副作用。因此迫切需要开发具有高活性的D3受体调节剂，同时能具有优化的5-HT2A的结合活性，以降低锥体外系副作用同时提高对精神分裂症阴性症状和认知改善的效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：其中：选自单键或双键；M选自N或CRaa；环A选自芳基或杂芳基；R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：/n

【技术特征摘要】
20191105 CN 2019110730713;20200116 CN 2020100484731.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：



其中：

选自单键或双键；
M选自N或CRaa；
环A选自芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
R2选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R2链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-NRaaC(O)(CH2)n1ORaa、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb；
或，相同碳原子或者不相同碳原子上的两个R3链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
R4和R5各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-(CH2)n1C(O)NRaaRbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-NRaaC(＝S)(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1SRaa、-(CH2)n1C(O)ORaa、-(CH2)n1S(O)(＝NRaa)Rbb、-P(O)RaaRbb、-(CH2)n1NRaaC(O)Rbb或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、羟基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
或，R4和R5链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、酯基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(CH2)n1Rcc、-(CH2)n1ORcc、-(CH2)n1SRcc、-(CH2)n1C(O)Rcc、-(CH2)n1C(O)ORcc、-(CH2)n1S(O)m1Rcc、-(CH2)n1NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NRccRdd、-(CH2)n1C(O)NHRcc、-(CH2)n1NRccC(O)Rdd和-(CH2)n1NRccS(O)m1Rdd中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Raa和Rbb链接形成一个环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的卤代烷基、卤素、取代或未取代的氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的卤代烷氧基、取代或未取代的羟烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2、3或4；
z为0、1、2、3或4；
m1为0、1或2；且
n1为0、1、2、3、4或5。


2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II)所示：



其中：
M选自N或CRaa；
环A选自苯基、5-6元单环杂芳基、苯并5-6元杂芳基或苯并3-6元杂环基；
R1独立地选自氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
R4选自氢或C1-6烷基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1(＝NRaa)Rbb、-S(O)m1NRaaRbb或-C(O)ORaa，所述的C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自氰基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
优选-Raa、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb或-S(O)2Raa；
或，R4和R5链接形成一个3-8元杂环基或5-14元杂芳基，所述的3-8元杂环基和5-14元杂芳基，任选进一步被选自卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、-C(O)Rcc和-C(O)NRccRdd中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、羟基或氰基；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被选卤素、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2、3或4；
m为0、1或2；
n1为0、1、2、3、4或5；且
m1为0、1、2、3、4或5。


3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如(V-B)所示：



其中：
环A选自芳基或杂芳基；
R1选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、氧代杂环基、硫代杂环基、芳基或杂芳基；
R4、R5、m和x如权利要求1所述。


4.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环A选自C6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选苯基、5-6元单环杂芳基、苯并5-6元杂芳基或苯并3-6元杂环基。


5.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自


6.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4选自氢或C1-6烷基；优选氢或甲基；
R5选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-C(O)Raa、-C(O)NRaaRbb、-C(O)(CH2)n1Raa、-C(O)NRaa(CH2)n1Rbb、-S(O)m1Raa、-(CH2)n1S(O)m1(＝NRaa)Rbb、-...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏熠东，李松，陈晓坡，汪军，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，常州恒邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32