新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物及其用途制造技术

本公开涉及：新型(异丙基‑三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物，或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包含其作为活性成分用于预防或治疗ASK‑1介导的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物及其用途
本公开涉及新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物，或其药学上可接受的盐；其制备方法；以及包含其作为活性成分通过调节异常来用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的用途。
技术介绍
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联涉及将各种细胞外和细胞内队列引导到细胞应激反应，包括细胞生长、分化、炎症和凋亡。MAPK以不同类型(如MAP3K、MAP2K和MAPK)存在。MAPK3直接响应于环境信号并磷酸化MAP2K，MAP2K进而磷酸化特定的MAPK。随后，MAPK用于通过磷酸化细胞底物(包括调节基因表达的转录因子)来介导适当的细胞反应。凋亡信号调节激酶1(ASK1)，其也称为丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，是MAP激酶激酶激酶(MAP3K)家族的一员，其活化c-JunN末端蛋白激酶(JNK)和p38MAP激酶。ASK1由一系列各种刺激(包括氧化应激、活性氧(ROS)、LPS、TNF-α、FasL、内质网(ER)应激和细胞内钙流入)活化，并因此活化c-JunN末端蛋白激酶(JNK)和p38MAP激酶。ASK1蛋白的磷酸化可以根据细胞类型导致细胞凋亡或其他细胞反应。据报道，ASK1活化与大范围的疾病相关，包括神经退行性疾病、心血管疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和代谢障碍。另外，ASK1在心身疾病中发挥着至关重要的作用，例如肾病、糖尿病性肾病、慢性肾病、纤维化(包括肺纤维化和肾纤维化)、呼吸系统疾病(包括慢性阻塞性肺病(COPD)和急性肺损伤)以及急性和慢性肝病。因此，开发具有抑制ASK1信号复合物功能的治疗剂有望补救或改善需要预防和治疗此类大范围疾病的患者的生活。
技术实现思路
技术问题本专利技术人进行了大量工作来开发可以抑制ASK-1活性的新型化合物，而作为结果，他们证实了一系列(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物可以有效地抑制ASK-1活性，并因此可以用于预防和治疗ASK-1介导的疾病，从而完成了本专利技术。问题的解决方案本公开的目的是提供(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐。本公开的另一个目的是提供一种用于制备前述(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物的方法。本公开的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包括前述(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本公开的又另一个目的是提供一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用前述药物组合物。专利技术的有益效果该新型(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐表现出对ASK-1活性的抑制效果，并且因此可以有效地用于预防和治疗ASK-1介导的疾病。具体实施方式在本公开的一个方面，为了实现上述目的，提供了(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐。在本公开的另一个方面，提供了一种用于制备(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物的方法。在本公开的又另一个方面，提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的药物组合物，其包括(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。在本公开的又另一个方面，提供了一种用于预防或治疗ASK-1介导的疾病的方法，包括向有需要的受试者施用该药物组合物。在下文中，将详细地描述本公开。下面列出的是用于描述本公开化合物的各种概念的定义。除非另外限定于具体的实例，否则无论单独的还是作为更大基团的一部分，这些定义适用于整个说明书中使用的术语。术语“烷基”是指直链、支链或环状烃基，并且每个碳原子可以任选地被一个或多个取代基取代。术语“烷氧基”是指-O-烷基，并且烷基如以上所定义。术语“芳基”是指包括苯基、萘基等的芳族基团。芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或芳族基团，其可以任选地与苯基或环烷基稠合。术语“卤素(halo/halogen)”是指选自由氟、氯、溴或碘组成的组的取代基。除非另有定义，否则本文使用的术语和缩写均具有其原始含义。本公开的(异丙基-三唑基)吡啶基取代的苯并噁嗪酮或苯并噻嗪酮衍生物可以是由以下化学式1表示的化合物：[化学式1]在上述化学式1中，X是O或S；R1是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基或卤素；R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基氨基；并且该芳基或杂芳基是未取代的，或被选自由以下组成的组中的至少一者取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代羰基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷硫基、氰基-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6杂烷基和杂芳基-C1-6烷基。例如，在上述化学式1中，R1可以是氢，并且R2可以是氢或C1-6烷基。具体地，在上述化学式1中，R1可以是氢，并且R2可以是氢或甲基。具体地，在上述化学式1中，R3可以是取代的或未取代的苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或嘧啶基氨基。例如，在本公开的化合物中，芳基或杂芳基可以是未取代的，或可以被选自由以下组成的组中的至少一者取代：甲基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙基、环丙基甲基、乙氧基乙基、二氟甲基、氰基环丙基、甲硫基、甲磺酰基、四氢呋喃基和吡唑基甲基。然而，本公开不限于此。更具体地，本公开的化合物可以是1.6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，2.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，3.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，4.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181018 KR 10-2018-01247311.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]



在化学式1中，
X是O或S；
R1是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基或卤素；
R2和R3各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、C6-10芳基、C6-10芳基氨基、C5-10杂芳基或C5-10杂芳基氨基；并且
所述芳基或所述杂芳基是未取代的，或被选自由以下组成组中的至少一者取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、乙酰氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基、吗啉代羰基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷硫基、氰基-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6杂烷基和杂芳基-C1-6烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢，并且R2是氢或C1-6烷基。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢，并且R2是氢或甲基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是未取代的或取代的苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或嘧啶基氨基。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述芳基或所述杂芳基是未取代的，或被选自由以下组成的组的至少一者取代：甲基、异丙基、异丁基、异戊基、环丙基、环丙基甲基、乙氧基乙基、二氟甲基、氰基环丙基、甲硫基、甲磺酰基、四氢呋喃基和吡唑基甲基。


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
1.6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
2.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
3.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
4.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(4-甲基嘧啶-2-基氨基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
5.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
6.6-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
7.6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
8.6-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
9.6-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
10.6-(4-(二氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
11.6-(1-异戊基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
12.1-(4-(3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-6-基)苯基)环丙腈，
13.6-(4-((1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
14.6-(1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
15.6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
16.3-(6-(4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基)-7-甲基-6-(嘧啶-5-基)-2,3-二氢-4H-苯并[e][1,3]噁嗪-4-酮，
17.3-(6-(4-异丙基-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：金东圭，金承仁，柳在镐，地承姬，金周丸，边埈奭，郑珍祐，金秀珍，边叡智，崔智元，
申请(专利权)人：怡诺安有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR