作为毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂的噁二唑制造技术

本发明专利技术涉及作为毒蕈碱M

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为毒蕈碱M1和/或M4受体的激动剂的噁二唑本专利技术涉及一类新颖的杂环化合物、它们的盐、包含它们的药物组合物以及它们在人体的疗法中的用途。特别地，本专利技术涉及一类化合物，所述化合物是毒蕈碱M1受体和/或M4受体的激动剂，并且因此可用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症、认知障碍和由毒蕈碱M1受体/M4受体介导的其他疾病，以及治疗或缓解疼痛。专利技术背景毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢神经系统和外周神经系统两者中的作用的G蛋白偶联受体超家族的成员。已经有五种mAChR亚型(M1至M5)被克隆。M1mAChR主要在皮层、海马体、纹状体和丘脑中突触后(post-synaptically)表达；M2mAChR主要位于脑干和丘脑中，但是也位于皮层、海马体和纹状体中，在所述皮层、海马体和纹状体中M2mAChR存在于胆碱能突触末端上(Langmead等人,2008BrJPharmacol)。然而，M2mAChR还在心脏组织上外周表达(在心脏组织中M2mAChR介导心脏的迷走神经的神经支配)并且在平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织诸如汗腺和唾液腺中广泛表达(Langmead等人,2008BrJPharmacol)。中枢神经系统中的毒蕈碱受体，特别是M1mAChR在介导较高级的认知加工(cognitiveprocessing)中起关键作用。与认知损害相关的疾病，诸如阿尔茨海默病伴随有基底前脑中的胆碱能神经元的损失(Whitehouse等人,1982Science)。在同样以认知损害为特征的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮层、海马体和尾状壳核中降低(Dean等人,2002MolPsychiatry)。此外，在动物模型中，中枢胆碱能通路的阻断或损伤导致显著的认知缺陷，并且非选择性mAChR拮抗剂已经示出在精神病患者中诱导拟精神病作用(psychotomimeticeffect)。胆碱能替代疗法在很大程度上是基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂来防止内源性乙酰胆碱的分解。这些化合物已经在临床中示出相对于有症状的认知减退的效力，但产生由外周M2mAChR和M3mAChR的刺激而引起的剂量限制性副作用，所述副作用包括胃肠运动干扰、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/pro/rivastigmine.html)。另外的发现工作致力于鉴定以认知功能的增加为目标的直接M1mAChR激动剂。这样的工作导致一系列激动剂的鉴定，由诸如呫诺美林(xanomeline)、AF267B、沙可美林(sabcomeline)、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)的化合物例示。这些化合物中的许多已经示出在啮齿动物和/或非人灵长类动物两者的临床前认知模型中是高度有效的。米拉美林已经示出在啮齿动物中在运转(working)和空间记忆方面相对于东莨菪碱诱导的缺陷的效力；沙可美林展现了在狨猴中在视觉物体辨别任务中的效力，并且呫诺美林逆转了在被动回避范式中mAChR拮抗剂诱导的认知性能缺陷。阿尔茨海默病(AD)是影响老年人、导致严重的记忆损失和认知功能障碍的最常见的神经退行性紊乱(在2006年在全世界有2660万人)。该疾病的病因学是复杂的，但特征在于两种标志性脑后遗症：主要包含淀粉样-β肽(Aβ)的淀粉样斑的聚集体以及通过过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结。Aβ的积聚被认为是AD进展中的主要特征，并且因此，用于治疗AD的许多推定疗法当前以抑制Aβ产生为目标。Aβ来源于膜结合的淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解裂解。APP通过非促淀粉样蛋白生成(non-amyloidgenic)和促淀粉样蛋白生成的两种路线来加工。通过γ-分泌酶裂解APP为这两种途径所共有，但在前者中，APP通过α-分泌酶来裂解以产生可溶性APPα。裂解位点在Aβ序列内，从而阻止其形成。然而，在促淀粉样蛋白生成路线中，APP通过β-分泌酶来裂解以产生可溶性APPβ以及还有Aβ。体外研究已经示出mAChR激动剂可以促进APP朝向可溶性、非促淀粉样蛋白生成途径加工。体内研究示出mAChR激动剂AF267B在阿尔茨海默病的不同阶段(component)的模型3xTgAD转基因小鼠中改变疾病样病理学(Caccamo等人,2006Neuron)。最后，mAChR激动剂西维美林已经示出在阿尔茨海默病患者中给出Aβ脑脊髓液水平的小但显著的降低，因此证实了潜在的疾病改善效力(Nitsch等人,2000Neurol)。此外，临床前研究已经表明mAChR激动剂在一系列临床前范式中展现出非典型的抗精神病样特征(profile)。mAChR激动剂呫诺美林使多种多巴胺驱动的行为逆转，所述行为包括大鼠中的安非他明诱导的运动、小鼠中的阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6-OH-DA损伤的大鼠中的多巴胺激动剂驱动的翻转以及猴(不具有EPS易患性)中的安非他明诱导的运动不安定。mAChR激动剂还已经示出抑制A10而非A9的多巴胺细胞放电和条件性回避，并且诱导大鼠的前额皮层和伏核中而不是纹状体中的c-fos表达。这些数据都表明非典型的抗精神病样特征(Mirza等人,1999CNSDrugRev)。毒蕈碱受体也已经涉及成瘾的神经生物学。可卡因和其他成瘾物质的增强作用由中脑边缘多巴胺系统介导，其中行为和神经化学研究已经示出，胆碱能毒蕈碱受体亚型在多巴胺能神经传递的调控中起重要作用。例如M(4)(-/-)小鼠展示出由于暴露于可卡因所导致的显著增强的奖励驱动的行为(Schmidt等人Psychopharmacology(2011)年8月；216(3):367-78)。此外，呫诺美林已经展示出在这些模型中阻断可卡因的作用。毒蕈碱受体还涉及运动的控制，并且可能代表用于运动障碍诸如帕金森病、ADHD、亨廷顿病、图雷特综合征以及与作为驱动疾病的潜在致病因素的多巴胺能功能障碍相关的其他综合征的新颖的治疗。呫诺美林、沙可美林、米拉美林以及西维美林都已经进展到用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的不同阶段。使用呫诺美林进行的II期临床研究证实了呫诺美林相对于多种认知症状领域(cognitivesymptomdomain)的效力，包括与阿尔茨海默病相关的行为干扰和幻觉(Bodick等人,1997ArchNeurol)。这种化合物还在精神分裂症患者的小II期研究中进行了评估，并且当与安慰剂对照相比时给出阳性症状和阴性症状的显著减少(Shekhar等人,2008AmJPsych)。然而，在所有临床研究中，呫诺美林和其他相关的mAChR激动剂已经关于胆碱能副作用展现出不可接受的安全限度，所述胆碱能副作用包括恶心、胃肠疼痛、腹泻、发汗(出汗过多)、多涎(唾液分泌过多)、晕厥以及心动过缓。毒蕈碱受体涉及中枢疼痛和外周疼痛。疼痛可以被分为三种不同的类型：急性、炎性和神经性。急性疼痛在保持生物体安全而免受可能产生组织损伤的刺激方面发挥重要的保护功能，然而本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(1)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180622 GB 1810245.91.一种式(1)的化合物：



或其盐，其中：
X1和X2是饱和烃基团，所述饱和烃基团一起含有总共五个至九个碳原子以及零个或一个氧原子并且连接在一起使得部分：



形成单环或双环体系；
X3和X4是饱和烃基团，所述饱和烃基团一起含有总共三个至六个碳原子并且连接在一起使得部分：



形成单环或双环体系；
R1选自NR5R6；CONR5R6；COOR7；含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环；或者R1与R2连接以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R2选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C1-3烃基团，并且其中所述烃基团的碳原子中的一个能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；或者R2与R1连接以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R4是H、卤素、OH、CN、C1-6烷基基团或C3-6环烷基基团，其中所述烷基基团和所述环烷基基团任选地被一个或更多个氟原子取代，并且其中所述烷基基团或所述环烷基基团的任何一个原子能够任选地被O杂原子替代；
R5选自氢；COCH3；任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-10烃基团，其中所述C1-10烃基团的任何一个原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代；基团-(CH2)n-芳基，其中n是0-3；或者R5能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R6选自氢；任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-10烃基团，其中所述C1-10烃基团的任何一个原子能够任选地被选自O、N和S的杂原子替代；基团-(CH2)n-芳基，其中n是0-3；或者R6能够与R5接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；并且
R7是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团。


2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式1a的化合物：



或其盐，其中：
X1和X2是饱和烃基团，所述饱和烃基团一起含有总共五个至九个碳原子以及零个或一个氧原子并且连接在一起使得部分：



形成单环或双环体系；
X3和X4是饱和烃基团，所述饱和烃基团一起含有总共三个至五个碳原子并且连接在一起使得部分：



形成单环或双环体系；
R1选自NR5R6；CONR5R6；COOR7；含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的5元或6元环；或者R1与R2连接以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R2选自氢；氟；氰基；羟基；氨基；以及任选地被一个至六个氟原子取代的C1-3烃基团，并且其中所述烃基团的碳原子中的一个能够任选地被选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式替代；或者R2与R1连接以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R4是H或C1-3烷基基团；
R5选自氢、COCH3、任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团，或者R5能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；
R6选自氢、任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团，或者R6能够与R5接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环；并且
R7是任选地被一个或更多个氟原子取代的非芳香族C1-6烃基团。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1选自NR5R6；CONR5R6；COOR7；含有0个、1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元环；或者R1与R2连接以形成任选地被取代的单环或双环。


4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1与R2连接以形成含有0个、1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的单环或双环。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1与R2连接以形成含有0个、1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的单环或双环，其中任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基、氨基或基团-(CH2)n-芳基，其中n是0-3。


6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1选自NR5R6；CONR5R6；或COOR7。


7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是含有0个、1个或2个氮杂原子的任选地被取代的5元或6元环，其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、CONR5R6、卤素、氰基、氧代、羟基、氨基或含有1个或2个选自O或N的杂原子的任选地被取代的杂环，其中任选的取代基是C1-C3烷基。


8.根据权利要求6或权利要求7所述的化合物，其中R2是H或氰基。


9.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1选自NR5R6、CONR5R6或COOR7，并且R5选自COCH3、非芳香族C1-6烃基团，或者R5能够与R6接合在一起以形成含有0个、1个、2个或3个选自O、N和S的杂原子以及它们的氧化形式的任选地被取代的单环或双环。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中R5选自COCH3、非芳香族C1-6烃基团，或者R5能够与R6接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基。


11.根据权利要求9或权利要求10所述的化合物，其中R6选自氢、非芳香族C1-6烃基团，或者R6能够与R5接合在一起以形成任选地被取代的单环，其中任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、氰基、氧代、羟基或氨基，其中所述C1-C3烷基基团或所述C1-C3烷氧基基团能够具有选自卤素、氰基、氧代、羟基或氨基的任选的取代基。


12.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是COOR7，并且R7是C1-C3烷基。


13.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自











14.根据权利要求4或权利要求5所述的化合物，其中R1与R2连接以形成选自以下的部分：





15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是甲基、三氟甲基、乙基、异丙基或环丙基。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中由部分：

形成的所述环体系
选自：





17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中由部分：

形成的所述环体系
选自：





18.根据权利要求1所述的化合物，具有式(2)：



或其盐，其中：
X1、X2、R1、R2和R4是根据权利要求1至16中任一项所定义的。


19.根据权利要求1所述的化合物，具有式(3)：



或其盐，其中：
X1、X2、R1、R2和R4是根据权利要求1至16中任一项所定义的。


20.根据权利要求1所述的化合物，具有式(4)：



或其盐，其中：
X1、X2、R1、R2和R4是根据权利要求1至16中任一项所定义的。


21.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂螺[3.4]辛烷；
1-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-4-苯基哌啶-4-甲腈；
(1R,5S,6r)-3-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮杂螺[3.4]辛烷；
1'-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-(1H-吡唑-1-基)-1,4'-联哌啶；
3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷；
8-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-[8-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-[8-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-[8-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
N-(1-甲基环丁基)-1-[8-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷；
9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
8-[9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-[9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
N-(1-甲基环丁基)-1-[9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-7-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷；
(1R,5S,6r)-N,N-二乙基-3-[9-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]氮杂环庚烷；
8-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
4-乙基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
4,4-二甲基-8-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
1'-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]螺[吲哚-3,4'-哌啶]-2(1H)-酮；
[(2R,4R)-4-氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-基]甲醇；
[(2R)-4,4-二氟-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-基]甲醇；
(5S)-5-乙基-1-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-2-酮；
1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}氮杂环庚烷；
N-乙基-N-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]哌啶-4-基}乙酰胺；
(2S)-N-甲基-2-{1-[1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)氮杂环庚-4-基]哌啶-4-基}吡咯烷-1-甲酰胺；
6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-[4-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基]-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷；
8-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
8-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-3-酮；
8-(8-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
(1R,5S,6r)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-N-(1-甲基环丁基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
1-(8-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖尔斯·艾伯特·布朗，巴里·约翰·泰奥巴尔德，本杰明·杰拉尔德·特汉，
申请(专利权)人：赫普泰雅治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB