用于治疗自身免疫性疾病的吡啶基杂环基化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐、对映体或非对映体，以及包含所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的吡啶基杂环基化合物本专利技术涉及用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。
自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，例如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，患者没有真正有效、安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其发病率为20-150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已经用非特异性抗炎或免疫抑制药物治疗。但是，长期使用免疫抑制药物(例如皮质类固醇)仅部分有效，并伴有不良的毒性和副作用。贝利木单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，即使其仅对部分SLE患者具有适度且延迟的疗效(Navarra,S.V.等人.Lancet2011,377,721.)。其他生物制剂，例如抗CD20单克隆抗体(抗特定细胞因子的单克隆抗体或可溶性受体的单克隆抗体)，已在大多数临床研究中失败。因此，需要新型的疗法，其在更大比例的患者组中提供持续的改善，并且对于在许多自身免疫以及自身炎症性疾病中的长期使用而言更安全。Toll样受体(TLR)是模式识别受体(PRR)的重要家族，其可以在多种免疫细胞中引发广泛的免疫应答。内体TLR7、8和9作为天然的宿主防御传感器，可识别源自病毒、细菌的核酸，具体地，TLR7/8和TLR9分别识别单链RNA(ssRNA)和单链CpG-DNA。然而，TLR7、8、9的异常核酸传感被认为是广泛的自身免疫和自身炎性疾病的关键节点(Krieg,A.M.等人，Immunol.Rev.2007,220,251.Jiménez-Dalmaroni,M.J.等人，AutoimmunRev.2016,15,1.Chen,J.Q.等人，ClinicalReviewsinAllergy&Immunology2016,50,1.)。抗RNA和抗DNA抗体是SLE的公认诊断标志，这些抗体可以将自身RNA和自身DNA传递至内体。自身RNA复合物可以被TLR7和TLR8识别，而自身DNA复合物可以触发TLR9激活。实际上，在SLE(系统性红斑狼疮)患者中，自身RNA和自身DNA从血液和/或组织中的缺陷清除很明显。据报道，TLR7和TLR9在SLE组织中被上调，并分别与狼疮性肾炎的慢性和活性有关。在SLE患者的B细胞中，TLR7表达与抗RNP抗体的产生相关，而TLR9表达与IL-6和抗dsDNA抗体水平相关。一致地，在狼疮小鼠模型中，抗RNA抗体需要TLR7，抗核小体抗体需要TLR9。另一方面，小鼠中TLR7或人TLR8的过度表达会促进自身免疫和自身炎症。此外，TLR8的激活特别有助于mDC/巨噬细胞的炎症性细胞因子分泌，嗜中性粒细胞胞外捕网过程(NETosis)，Th17细胞的诱导和Treg细胞的抑制。除了描述的TLR9在促进B细胞自身抗体产生中的作用外，pDC中通过自身DNA激活TLR9还会导致诱导I型干扰素和其他炎症性细胞因子。考虑到pDC和B细胞中TLR9的这些作用，它们都是自身免疫性疾病发病机理的关键因素，而且在许多自身免疫性疾病患者中大量存在可轻易激活TLR9的自身DNA复合物，在抑制TLR7和TLR8途径基础之上，它对于进一步阻断自身DNA介导的TLR9途径可能具有额外益处。总之，TLR7、8和9途径代表了治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的新治疗靶点，针对这些疾病，不存在有效的不含类固醇和无细胞毒性的口服药物，并且从非常上游就抑制了所有这些途径可能会带来令人满意的治疗效果。因此，我们专利技术了靶向和抑制TLR7、TLR8和TLR9的口服化合物，用于治疗自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及式(I)或(Ia)的新型化合物，其中R1为其中R5为氰基或卤素；R6为H或卤素；R2为H、氨基或C1-6烷基；R3为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基；R4为C1-6烷基；L为1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；2,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,7-二氮杂螺[3.4]辛基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；(C1-6烷基)氨基氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氮杂环丁烷基(C1-6烷基)氨基；氮杂环丁烷基氨基；(苯基C1-6烷基)哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(C1-6烷基)哌嗪基；哌嗪基；哌啶基；(C1-6烷基)氨基哌啶基；氨基卤代哌啶基；氨基(羟基)哌啶基；氨基哌啶基；哌啶基氨基；氨基(羟基)吡咯烷基；氨基吡咯烷基；或吡咯烷基氨基；或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。本专利技术的另一目的涉及式(I)或(Ia)的新型化合物、其生产、基于根据本专利技术化合物的药物及其制备以及式(I)或(Ia)的化合物作为TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗剂的用途，及用于治疗或预防系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的用途。式(I)或(Ia)的化合物显示出优异的TLR7和/或TLR8和/或TLR9拮抗活性。另外，式(I)或(Ia)的化合物还显示出良好的细胞毒性、溶解性、hPBMC、人微粒体稳定性和SDPK特征，以及低CYP抑制作用。具体实施方式定义术语“C1-6烷基”表示含有1至6个，特别是1至4个碳原子的饱和、直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”基团是甲基、乙基和正丙基。术语“卤素”和“卤代”在本文可互换使用，表示氟、氯、溴或碘。术语“卤代C1-6烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子取代。卤代C1-6烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟甲基、-乙基或-丙基、例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和三氟乙基。术语“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和单环或双环碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基等。特别的“C3-7环烷基”基团是环丙基。术语“杂环基”表示3至12个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在特定的实施例中，杂环基是4至10个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环的环系统，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子为碳。单环饱和杂环基的实例是氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180613 CN PCT/CN2018/0910781.一种式(I)化合物，



其中
R1为
其中R5为氰基或卤素；R6为H或卤素；
R2为H、氨基或C1-6烷基；
R3为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4为C1-6烷基；
L为1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；2,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,7-二氮杂螺[3.4]辛基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；(C1-6烷基)氨基氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氮杂环丁烷基(C1-6烷基)氨基；氮杂环丁烷基氨基；(苯基C1-6烷基)哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(C1-6烷基)哌嗪基；哌嗪基；哌啶基；(C1-6烷基)氨基哌啶基；氨基卤代哌啶基；氨基(羟基)哌啶基；氨基哌啶基；哌啶基氨基；氨基(羟基)吡咯烷基；氨基吡咯烷基；或吡咯烷基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。


2.一种式(Ia)化合物，



其中
R1为
其中R5为氰基或卤素；R6为H或卤素；
R2为H、氨基或C1-6烷基；
R3为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂环基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4为C1-6烷基；
L为1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯基；1,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基；2,6-二氮杂螺[3.3]庚基；2,7-二氮杂螺[3.4]辛基；5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬基；(C1-6烷基)氨基氮杂环丁烷基；氨基氮杂环丁烷基；氮杂环丁烷基(C1-6烷基)氨基；氮杂环丁烷基氨基；(苯基C1-6烷基)哌嗪基；(羟基C1-6烷基)哌嗪基；(C1-6烷基)哌嗪基；哌嗪基；哌啶基；(C1-6烷基)氨基哌啶基；氨基卤代哌啶基；氨基(羟基)哌啶基；氨基哌啶基；哌啶基氨基；氨基(羟基)吡咯烷基；氨基吡咯烷基；或吡咯烷基氨基；
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。


3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为其中R5为氰基，R6为H。


4.根据权利要求3所述的化合物，其中L为




其中Ra为H或C1-6烷基；Rb为H、苯基C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C1-6烷基；Rc为H、卤素或羟基；Rd为H或羟基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中L为




其中Ra为H或C1-6烷基。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中L为








7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3为氨基、环丙基、羟乙基、羟甲基、甲基或甲基氨基。


9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1为其中R5为氰基；R6为H；
R2为H或C1-6烷基；
R3为C1-6烷基、羟基C1-6烷基或C3-7环烷基；
R4为C1-6烷基；
L为
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。


10.根据权利要求9所述的化合物，其中
R1为其中R5为氰基；R6为H；
R2为H或甲基；
R3为甲基、羟甲基或环丙基；
R4为甲基；
L为
或其药学上可接受的盐、对映体或非对映体。


11.一种化合物，其选自：
5-[(2S,6R)-2-[[2-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[8-(2-环丙基-4-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(2S)-4-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[(2R)-4-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-2-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-[[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]氨基]吡咯烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)氨基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[1-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[7-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2,7-二氮杂螺[3.4]辛-2-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
顺式-5-[(2S,6R)-2-[[5-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(2,6-二甲基-4-吡啶基)-甲基-氨基]氮杂环丁烷-1-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[1-[2-(羟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[2-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[8-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[1-(2-甲基-4-吡啶基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2R,6S)-2-甲基-6-[[8-(2-甲基-4-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]甲基]吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-[(2S,6R)-2-[[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
反式-5-[(2S,6R)-2-[[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
顺式-5-[(2S,6R)-2-[[4-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-2,3,4a,5,7,7a-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-基]喹啉-8-腈；
5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海侠，沈宏，朱伟，胡泰山，张志森，张志伟，F·戴伊，王晓卿，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH