【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于一种特异性结合ox40l的新颖抗体及特异性结合ox40l及tnfα的双特异性抗体，具体而言是关于特异性结合人ox40l以有效抑制ox40与ox40受体结合的抗体或双特异性抗体；编码前述抗体的核酸；包括前述核酸的表达载体；包括前述表达载体的转化体；用于制备前述抗体的方法；用于预防或治疗自体免疫性疾病或炎症性疾病的药物组合物，其包括前述抗体；用于诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的组合物，其包括前述抗体；通过使用前述抗体诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的方法；通过使用前述抗体提供关于诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的信息的方法；以及用于提供其的试剂盒。
技术介绍
1、自体免疫性疾病或炎症性疾病是由人类免疫异常活化引起。在风湿性关节炎(其是自体免疫性疾病的代表性病状)的情况下，tnfα抑制剂已占治疗市场的68％。
2、肿瘤坏死因子α(tnfα)是由多种细胞类型(包括单核细胞及巨噬细胞)产生的细胞因子，且首先通过其诱发某些小鼠肿瘤坏死的能力而被最先鉴别[参见old,l.(1985)science230:630-632]。此后，发现与恶病质相关的名为恶病质素(cachectin)的因子是与tnfα相同的分子。tnfα参与介导休克[参见beutler,b.及cerami,a.(1988)annu.rev.biochem.57:505-518；beutler,b.及cerami,a.(1989)annu.rev.immunol.7:625-655]。另外，tnfα已牵涉于多种人类疾病及病症的病理生理学中，前述疾病及病症包括
3、由于人tnfα(htnfα)在多种疾病中的有害作用，因此已设计治疗策略来抑制或抵消htnfα活性。具体而言，已使用结合且中和htnfα的抗体作为抑制htnfα活性的手段。前述htnfα中和抗体包括由杂交瘤分泌的小鼠单克隆抗体(mab)，前述杂交瘤系是用htnfα免疫的小鼠的淋巴细胞获得[参见hahn t等人,(1985)proc natl acad sci usa 82:3814-3818；liang,c-m.等人,(1986)biochem.biophys.res.commun.137:847-854；hirai,m.等人,(1987)j.immunol.methods 96:57-62；fendly,b.m.等人,(1987)hybridoma 6:359-370；muller,a.等人,l.(1990)cytokine2:162-169；u.s专利第5,231,024号(moeller等人)；ep专利公开案第186833b1号(wallach,d.)；ep专利公开案第218 868al号(old等人.)；ep专利公开案第260 610b 1号(moeller,a.等人)]或嵌合抗体[参见knight,d.m等人,(1993)mol.immunol.30:1443-1453；pct未经审查公开案wo 92/16553(daddona,p.e.等人)]或人源化单克隆抗体[参见pct未经审查公开案wo 92/11383(adair，jr等人)]或人单克隆抗体[参见u.s.10-1142825]或其类似物。这些抗htnfα抗体可对htnfα具有高亲和力(例如kd≤10-9m)且中和htnfα活性。这些抗htnfα抗体已用作多种自体免疫性疾病、感染、移植排斥、移植物抗宿主病及其类似疾病的治疗剂。
4、然而，患者组的约50％对tnfα抑制剂(诸如这些抗htnfα抗体)难治愈(naturereviews rheumatology第11卷,276-289(2015)。此外，最近开发的自体免疫性疾病的标靶是ctla-4、il-6、jak1、jak2、cd20及其类似物，但自其衍生的药物未能显示与tnfα抑制剂一样的功效(nature reviews rheumatology第11卷,276–289(2015)。
5、具体而言，诸如类风湿性关节炎等自体免疫性疾病并非简单地由一种类型的免疫细胞的异常引起，而是作为整个免疫系统的问题发生。因此，用于开发仅抑制单个标靶的治疗剂的现有方法在增强治疗剂功效方面具有局限性。因此，为了克服此类功效局限性，目前已经开发出一种双特异性或多特异性抗体，其一次性控制两个或更多个具有不同作用机制的标靶。然而，现有双特异性抗体对先天或后天性免疫系统中的特定细胞具有局限性，且因此不能改善免疫系统的整体稳态(homeostasis)。
技术实现思路
1、[技术问题]
2、本专利技术的目的是提供与ox40l(ox40配体)特异性结合的抗ox40l抗体或其抗原结合片段。
3、本专利技术的目的是提供识别ox40l的构象抗原决定簇(epitope)的与ox40l特异性结合的抗ox40l抗体，其包括：在由seq id no：1表示的ox40l蛋白的氨基酸序列中由seq idno：3表示的第93至100号氨基酸序列，以及由seq id no：4表示的第141至151号氨基酸序列。
4、本专利技术的目的是提供一种双特异性抗体，其包括与ox40l(ox40配体)特异性结合的抗ox40l抗体或其抗原结合片段；以及与肿瘤坏死因子α(tnfα)特异性结合的抗体或其抗原结合片段。
5、本专利技术的目的是提供编码抗ox40l抗体、其结合片段或双特异性抗体的核酸；其中引入前述核酸的表达载体；或其中引入前述表达载体的宿主细胞。
6、本专利技术的目的是提供一种通过使用宿主细胞生产抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体的方法。
7、本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗自体免疫性疾病或炎症性疾病的药物组合物，其包括抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体。
8、本专利技术的目的是提供一种用于诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的组合物，其包括抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体。
9、本专利技术的目的是提供一种用于检测上述ox40l及tnfα中的至少一者的组合物，包括抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体。
10、本专利技术的目的是提供一种用于通过使用抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体来提供关于诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的信息的方法。
11、本专利技术的目的是提供一种用于提供关于诊断自体免疫性疾病或炎症性疾病的信息的试剂盒，其包括抗ox40l抗体、其抗原结合片段或双特异性抗体。
12、本专利技术的目的是提供一种用于预防或治疗自体免疫性疾病或炎症性疾病的方法，其包括施用医药上有效量的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，或双特异性抗体。
13、本专利技术的目的是提供一种抗ox40l抗体或其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其与OX40L(OX40配体)特异性结合且抑制OX40L与OX40受体之间的相互作用。
2.根据权利要求1所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段与由选自SEQ ID NO：3及4组成的群的氨基酸序列表示的至少一个抗原决定簇结合。
3.根据权利要求1或2所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段以1×10-9M或更低的KD与人OX40L结合，且其中所述KD通过表面等离子共振(Biacore)分析来测量。
4.根据权利要求1或2所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
5.根据权利要求1或2所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
6.根据权利要求1或2所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
7.根据权利要求1或2所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其
8.根据权利要求7所述的抗OX40L抗体或其抗原结合片段，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
9.一种双特异性抗体，其包含：与OX40L特异性结合的抗OX40L抗体或其抗原结合片段；及与TNFα特异性结合的抗TNFα抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求9所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段与所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段彼此连接的双特异性抗体。
11.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段与由选自SEQ ID NO：3及4组成的群的氨基酸序列表示的至少一个抗原决定簇结合。
12.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
13.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
14.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
15.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段包含：
16.根据权利要求10至15中任一项所述的双特异性抗体，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段包含：
17.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段包含由SEQ ID NO：35表示的重链可变区及由SEQ ID NO：36表示的轻链可变区。
18.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以1.5×10-9M或更低的KD与人OX40L结合，且以1×10-9M或更低的KD与人TNFα结合，且其中所述KD通过表面等离子共振(Biacore)分析来测量。
19.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是其中与TNFα特异性结合的抗TNFα抗体或其抗原结合片段与所述抗OX40L抗体的轻链及重链的至少一个末端连接的双特异性抗体。
20.根据权利要求19所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段与所述抗OX40L抗体的轻链及重链的至少一个C末端连接的双特异性抗体。
21.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是其中与OX40L特异性结合的抗OX40L抗体或其抗原结合片段与所述抗TNFα抗体的轻链及重链的至少一个末端连接的双特异性抗体。
22.根据权利要求21所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段与所述抗TNFα抗体的轻链及重链的至少一个C末端连接。
23.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述抗OX40L抗体或其抗原结合片段及所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段通过连接子连接。
24.根据权利要求23所述的双特异性抗体，其中所述连接子由SEQ ID NO：31或SEQ IDNO：32表示。
25.一种核酸，其编码根据权利要求1至8中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求9至24中任一项所述的双特异性抗体。
26.一种表达载体，其包含根据权利要求25所述的核酸。
27.一种转化体，其包含引入其中的根据权利要求26所述的表达载体。
28.一种通过使用根据权利要求27所述的转化体生产抗体或其抗原...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其与ox40l(ox40配体)特异性结合且抑制ox40l与ox40受体之间的相互作用。
2.根据权利要求1所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段与由选自seq id no：3及4组成的群的氨基酸序列表示的至少一个抗原决定簇结合。
3.根据权利要求1或2所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段以1×10-9m或更低的kd与人ox40l结合，且其中所述kd通过表面等离子共振(biacore)分析来测量。
4.根据权利要求1或2所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
5.根据权利要求1或2所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
6.根据权利要求1或2所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
7.根据权利要求1或2所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
8.根据权利要求7所述的抗ox40l抗体或其抗原结合片段，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
9.一种双特异性抗体，其包含：与ox40l特异性结合的抗ox40l抗体或其抗原结合片段；及与tnfα特异性结合的抗tnfα抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求9所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段与所述抗tnfα抗体或其抗原结合片段彼此连接的双特异性抗体。
11.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段与由选自seq id no：3及4组成的群的氨基酸序列表示的至少一个抗原决定簇结合。
12.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
13.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
14.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
15.根据权利要求10所述的双特异性抗体，其中所述抗ox40l抗体或其抗原结合片段包含：
16.根据权利要求10至15中任一项所述的双特异性抗体，其中所述抗tnfα抗体或其抗原结合片段包含：
17.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述抗tnfα抗体或其抗原结合片段包含由seq id no：35表示的重链可变区及由seq id no：36表示的轻链可变区。
18.根据权利要求16所述的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以1.5×10-9m或更低的kd与人ox40l结合，且以1×10-9m或更低的kd与人tnfα结合，且其中所述kd通过表面等离子共振(biacore)分析来测量...
【专利技术属性】
技术研发人员：柳贞敏，李庭旼，李允庭，姜铉朱，郑升喜，崔种烈，赵奎恩，河敬植，金秀盈，朴范灿，朴哉垠，沈恩英，李玄美，
申请(专利权)人：怡诺安有限公司，
类型：发明
国别省市：
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