本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的药物组合物。本发明专利技术一方面提供的苯甲酰胺衍生物可通过抑制EGFR突变用于预防或治疗癌症，并且可有效地用作抗癌剂，因为当与EGFR拮抗剂如西妥昔单抗共同给药时，其表现出显著的协同作用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物、其制备方法和含有其作为活性成分的药物组合物。专利技术背景癌症的发病与各种环境因素有关，包括化学品、辐射和病毒，以及癌基因、肿瘤抑制基因和与凋亡和dna修复有关的基因的变化。最近对癌症分子机制的了解使得靶向抗癌疗法成为可能，这是一种新的治疗方法。靶向制剂通常被制成靶向癌细胞特征性地必须显示其有效性的分子。分子靶标是与癌细胞信号转导途径、血管生成、基质、细胞周期调节因子和凋亡相关的基因。目前，包括酪氨酸激酶抑制剂和“血管生成抑制剂”的“信号转导途径抑制剂”在癌症治疗中用作重要的靶向剂。已知蛋白酪氨酸激酶在许多恶性肿瘤中起重要作用。特别是，表皮生长因子受体(egfr)——一种erbb家族的受体酪氨酸激酶，在许多上皮细胞肿瘤中异常激活，包括非小细胞肺癌(nsclc)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、直肠癌、头颈部癌、胃癌和前列腺癌，并且已知egfr酪氨酸激酶的激活引起连续的细胞增殖、周围组织的侵袭、远处转移、血管形成，并增加细胞存活。特别地，egfr是erbb酪氨酸激酶受体家族(egfr、her-2、erbb-3、erbb-4)之一，并且是具有包括细胞外配体结合结构域和酪氨酸激酶结构域的细胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶。当配体与形成同二聚体或异二聚体的受体结合时，细胞内酪氨酸激酶被激活，egfr刺激的信号激活磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k/akt/mtor、ras/raf/mapk、jak/stat)信号传导途径(非专利参考文献1，nat rev cancer 2007；7:169-81。epidermal growth factorreceptor mutations in lung cancer)。特别是，egfr在超过一半的非小细胞肺癌(nsclc)中过表达，并且已经对egfr作为治疗的靶标进行了许多研究。已经开发出抑制egfr酪氨酸激酶活性的egfr tki(酪氨酸激酶抑制剂)，代表性药物包括吉非替尼(iressatm)、厄洛替尼(tarcevatm)和拉帕替尼(tykerbtm，tyverbtm)。另一方面，2004年，报道egfr的激活突变与对非小细胞肺癌(nsclc)中对吉非替尼治疗的反应相关。特别是，egfr突变主要分为致敏突变和耐药突变，外显子19的缺失和外显子21的l858r点突变是最重要的致敏突变，约占85-90％，已知外显子19突变对tki有较好的敏感性。另一方面，外显子20的t790m点突变是最重要的耐药突变，已知在50％以上的获得性耐药患者中发现。迄今为止鉴定的体细胞突变包括外显子19中的框内缺失或外显子20中的插入，以及其中在表达的蛋白质中修饰单个核酸残基的点突变(例如，l858r、g719s、g719c、g719a和l861q)。尽管吉非替尼/厄洛替尼对具有egfr突变的nsclc患者的有最初临床作用，但在用这些药物治疗期间，大多数患者最终发展晚期癌症。复发样品的早期研究鉴定了继发性egfr突变t790m，使得吉非替尼(zepithinib)和厄洛替尼(erlotinib)成为无效的egfr激酶活性抑制剂。在随后的研究中证实，在对吉非替尼或厄洛替尼获得耐药的患者的大约50％(24/48)肿瘤中发现egfr t790m突变。这种继发性基因改变(secondary geneticmodification)发生在与用激酶抑制剂治疗的患者中的‘看门人’残基和与其相关的继发耐药等位基因(例如，伊马替尼耐药cml患者abl中的t315i)相似的位置。egfr突变egfr_del19或egfr_l858r是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因早就被人们知晓，并且已经开发了它们的治疗药物易瑞沙(iressa)和taseba，并且目前用于临床试验。然而，当这些药物用于患者时，观察到获得性耐药，导致基于药物结构的egfr继发突变，并且还发现这是实际药物耐药的主要原因。当使用第一代egfr抑制剂平均10个月时，获得性耐药，即egfr激酶看门人中的t790m突变发生，第一代egfr抑制剂无效。即，egfr_del19_t790m或egfr_l858r_t790m双突变发生，常规治疗剂不显示功效。基于这些事实，出现了开发具有优异的药物功效和新结构的二代和三代药物的需要。在过去10年中，发现对egfr t790m的双突变有作用的各种三代新候选药物，临床研究正在进行，其中最先进的是跨国制药公司阿斯利康的azd9291。然而，已报道对azd9291的耐药性在约10个月内发生，导致azd9291药效丧失，特别是，已报道对包括c797s在内的三重突变的耐药性。因此，需要开发对wt egfr的抑制作用相对较低，而对特异性激活或抗性的egfr突变形式的抑制作用较高的抑制剂。专利技术简述本专利技术的一个目的是提供能够通过抑制egfr突变来预防或治疗癌症的苯甲酰胺衍生物。本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含所述苯甲酰胺衍生物作为活性成分。本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品，其包含所述苯甲酰胺衍生物作为活性成分。本专利技术的另一个目的是提供一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含所述苯甲酰胺衍生物作为活性成分。为了实现上述目的，在本专利技术的一个方面，本专利技术提供由式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐。[式1]在式1中，x、y和z独立地为碳或氮原子；r1为-h、-oh、卤素、未取代或被一个或多个卤素取代的c1-10烷基、未取代或被一个或多个卤素取代的c1-10烷氧基、硝基、c1-10烷基硫烷基、氰基、氨基、c1-10烷基氨基或5-6元杂芳基；r2为取代的c6-10芳基或取代的5-10元杂芳基，其中所述取代的c6-10芳基或取代的5-10元杂芳基独立地是被选自以下的一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基：卤素、未取代的或取代的c1-10烷基和未取代的或取代的4-10元完全或部分饱和的杂环烷基，其中所述取代的c1-10烷基是被5-6元杂环烷基取代，其中1或2个c1-5烷基被取代氨基取代，所述取代的4-10元完全或部分饱和的杂环烷基是被选自以下的一个或多个取代基取代的4-10元杂环烷基：-oh、卤素、未取代的或被一个或多个卤素取代的c1-5烷基、被5-6元杂环烷基取代的c1-5烷基、未取代的或被一个或多个卤素取代的c1-5烷氧基、硝基、c1-5烷基硫烷基、氰基、未取代的或被1或2个c1-5烷基取代的氨基、未取代的或被c1-5烷基取代的5-6元杂环烷基、c1-5烷氧基羰基、5-6元杂芳基、c6-10芳基氨基羰基和c1-5烷氧基-c1-5烷氧基-c6-10芳基；r3为卤素；r4为-oh、卤素或c1-15烷氧基；r5为-h、-oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基；以及r6为-h、-oh、卤素、c1-4烷基或c1-4烷氧基。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含由式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。在本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种用于预防或改善癌症的保健功能性食品组合物，其包含由式1表示的化合物、其光学异本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由下式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其可药用的盐，其中由式1表示的化合物是由下式2表示的化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中由式1表示的化合物选自以下化合物：
8.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物抑制EGFR(表皮生长因子受体)突变以预防或治疗癌症。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述EGFR(表皮生长因子受体)突变是选自EGFR L858R/T790M和EGFR L858R/T790M/C797S中的至少一种。
11.一种用于预防或改善癌症的健康功能性食品组合物，其包含权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.一种用于预防或治疗癌症的组合制剂，其包含权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
13.根据权利要求12所述的组合制剂，其中所述组合制剂与选自以下的至少一种组合施用：
14.一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐的步骤。
15.权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其可药用盐在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由下式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其可药用的盐，其中由式1表示的化合物是由下式2表示的化合物：
6.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐，其中由式1表示的化合物选自以下化合物：
8.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包含权利要求1的式1表示的化合物、其光学异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
9.根据权利要求8所述的药...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜锡龙，尹大硕，金惠貞，朴蘇美，金東圭，朴志硏，边叡智，曺惠任，郑升喜，崔成一，李承哲，李光浩，
申请(专利权)人：怡诺安有限公司，
类型：发明
国别省市：
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