【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、阿伐那非是由日本横滨三菱制药在2000年开发的药物，最初由美国vivus公司开发和授权。它是一种pde5选择性抑制剂，主要用于治疗勃起功能障碍（ed）。
2、阿伐那非于2011年1月首先在韩国以商品名zepeed获韩国食品药品管理局(kfda)批准上市。之后，美国加利福尼亚维福斯制药公司在取得生产销售权后，于2012年4月27日生产的阿伐那非(商品名:stendra)，经美国fda批准在美国上市。
3、此外，根据国家药监局官网显示，上海汇伦的枭雄阿伐那非片也已获批上市。
4、美国专利us6797709b2公开的 avanafil 的合成方法：4﹣氯﹣5﹣乙氧基羰基﹣2﹣甲硫基嘧啶与3﹣氯对甲氧基苄胺盐酸盐进行亲核取代反应得到4-(3﹣氯﹣4﹣甲氧基苄基氨基）-5﹣乙氧基羰基﹣2﹣甲硫基嘧啶；随后经过间氯过氧苯甲酸的氧化作用，得到4-(3﹣氯﹣4-甲氧基苄基氨基）-5﹣乙氧基羰基﹣2﹣甲基磺酰基嘧啶；该产物在与l﹣脯氨醇进行亲核取代反应得到( s)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基）-5﹣乙氧基羰基﹣2-(2﹣羟甲基﹣1﹣吡咯烷基）嘧啶；继而发生酯水解得到( s)-4-(3﹣氯-4-甲氧基苄基氨基）-5﹣羧基﹣2-(2﹣羟甲基﹣1﹣吡咯烷基）嘧啶；最后在 edc·hc1（1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐）的脱水作用下，与2﹣氨甲基嘧啶进行脱水缩合得到阿伐那非。
5、横滨三菱制
6、
7、具体地，以甲硫基脲（x）和乙氧次甲基丙二酸二乙酯（xi）环合得到嘧啶环母核4﹣羟基﹣2﹣甲硫基嘧啶﹣5﹣羧酸乙酯（ix）；中间体（ix）经pocl3得到4﹣氯﹣2﹣甲硫基嘧啶﹣5﹣羧酸乙酯（xii）；中间体（xii）与侧链（vii）发生取代反应得到4-(3﹣氯﹣4﹣甲氧基苄胺基）-2﹣甲硫基嘧啶-5﹣羧酸乙酯（xiii )；中间体（xiii )用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基）-2-甲磺酰基嘧啶-5﹣羧酸乙酯（ixv)；中间体（ixv）与侧链(ii)发生亲核加成反应，生成4-[(3﹣氯﹣4﹣甲氧基苄基）氨基］-2-[2-（羟甲基）-1﹣吡咯烷基］嘧啶﹣5﹣羧酸乙酯（xv）)；中间体（xv）经水解并与侧链（viii）发生酰化反应制得阿伐那非（i）。
8、
9、上述原研专利还揭示了一种以2,4﹣二氯嘧啶为原料制备类似物的方法：2,4﹣二氯嘧啶在正丁基锂和二异丙胺的作用下形成碳负离子，在-78℃的超低温条件下，与二氧化碳或其它羰基化合物发生亲核加成反应，生成5-取代-2,4-二氯嘧啶衍生物（xvi )。该衍生物（ xvi ）再通过与2﹣位、4﹣位或5﹣位的侧链反应可制备得到与目标化合物（i）结构类似的磷酸二酯酶﹣5( pde -5）抑制剂。
10、
11、美国专利us6797709b2公开的 avanafil 的合成方法存在一定的缺点：（1）氧化反应这一步的后处理，操作繁琐，费时费力，浪费溶剂，不利工业生产（2）在脱水剂 edc·hc1的作用下，所得产物是含杂质较多的油状物，需通过柱层析来分离提纯，这存在操作繁琐，成本高，不利于工业生产的缺陷。（3）部分物料昂贵，采购困难，同时对操作人员的安全防护要求比较高。
12、横滨三菱制药原研的世界专利第w00183460号和第w00119802号报道了阿伐那非及其类似物的制备方法存在的缺点如下：（1）采用甲疏基取代嘧啶或二氯嘧啶为起始原料，整个制备工艺均存在原料不易获得、合成步骤多、工艺复杂以及分离困难等缺陷。（2）超低温条件、二氧化碳羰基化的高压条件以及多步金属试剂反应的无水无氧条件使得整条合成路线难以实现工业化。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供操作简便、反应条件温和、收率高、成本低、对环境友好的阿伐那非的合成方法。
2、为实现上述专利技术目的，本专利技术一种阿伐那非的合成方法，具体实施方案为：
3、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，所述阿伐那非的合成路线为：
4、
5、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，该合成方法包括如下步骤：
6、1)起始物料ⅰ：4-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-乙氧羰基-2-甲硫基嘧啶与m-cpba在溶剂a作用下反应生成中间体ⅰ：4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧羰基-2-甲基亚磺酰嘧啶；
7、2)中间体ⅰ与起始物料ⅱ：l-脯氨醇在溶剂b作用下反应生成中间体ⅱ：(s)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧羰基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶;
8、3)中间体ⅱ与起始物料ⅲ：2-(氨甲基)嘧啶盐酸盐在溶剂c作用下反应生成阿伐那非。
9、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤1）中所使用的溶剂a为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇一苄醚、乙酸乙酯中的一种或多种；所述起始物料ⅰ与m-cpba的摩尔比为1:1.05~1:1.75；所述体系在搅拌下升温至-15~30℃；反应时间为0.5~5小时。
10、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤2）所使用的溶剂b为二氯甲烷、乙腈、石油醚、乙醇、甲醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；中间体ⅰ与起始物料ⅱ的摩尔比为1:1~1:1.6；体系在搅拌下升温至5~45℃；反应时间为0.5~5小时。
11、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤3）所使用溶剂c为三乙胺、叔戊醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；中间体ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:1.05~1:1.45；中间体ⅱ与起始物料ⅲ的摩尔比为1:1.05~1:1.55；体系在搅拌下反应温度为55~95℃；体系析晶温度为0~35℃；精制过程搅拌下溶清温度为65~95℃；精制析晶温度为0~30℃；精制析晶时间为0.5~5h。
12、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤1）所使用的溶剂a为二氯甲烷；所述起始物料ⅰ与m-cpba的摩尔比为1:1.35；体系在搅拌下升温至-5~5℃；反应时间为1~2小时，其中，二氯甲烷的质量体积比为4v/w~10v/w。
13、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤2）所使用的溶剂b为二氯甲烷；中间体ⅰ与起始物料ⅱ的摩尔比为1:1.3；反应时间为1.5小时；体系在搅拌下升温至25~35℃。
14、本专利技术所述一种阿伐那非的合成方法，步骤3）溶剂c为三乙胺、叔戊醇、乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，所述阿伐那非的合成路线为：
2.根据权利要求1所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤1）中所使用的溶剂A为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇一苄醚、乙酸乙酯中的一种或多种；所述起始物料Ⅰ与m-CPBA的摩尔比为1:1.05~1:1.75；所述体系在搅拌下升温至-15~30℃；反应时间为0.5~5小时。
4.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤2）所使用的溶剂B为二氯甲烷、乙腈、石油醚、乙醇、甲醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；中间体Ⅰ与起始物料Ⅱ的摩尔比为1:1~1:1.6；体系在搅拌下升温至5~45℃；反应时间为0.5~5小时。
5.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤3）所使用溶剂C为三乙胺、叔戊醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；中间体Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:1.05~1:1.
6.根据权利要求3所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤1）所使用的溶剂A为二氯甲烷；所述起始物料Ⅰ与m-CPBA的摩尔比为1:1.35；体系在搅拌下升温至-5~5℃；反应时间为1~2小时，其中，二氯甲烷的质量体积比为4V/W~10V/W。
7.根据权利要求4所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤2）所使用的溶剂B为二氯甲烷；中间体Ⅰ与起始物料Ⅱ的摩尔比为1:1.3；反应时间为1.5小时；体系在搅拌下升温至25~35℃。
8.根据权利要求5所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤3）溶剂C为三乙胺、叔戊醇、乙醇中的一种或多种组合；中间体Ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:1.25；中间体Ⅱ与起始物料Ⅲ的摩尔比为1:1.2；体系在搅拌下反应温度75~85℃；体系析晶温度为15~25℃；精制过程搅拌下溶清温度75~85℃；精制析晶温度15~25℃；精制析晶时间为3h，其中，叔戊醇的质量体积比为8V/W~18V/W，乙醇的质量体积比为15V/W~20V/W。
9.根据权利要求6所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤1）中所述二氯甲烷的质量体积比为6V/W~8V/W。
10.根据权利要求8所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤3）中叔戊醇的质量体积比为14V/W~16V/W，乙醇的质量体积比为18V/W。
...【技术特征摘要】
1.一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，所述阿伐那非的合成路线为：
2.根据权利要求1所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤1）中所使用的溶剂a为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙二醇单甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇一苄醚、乙酸乙酯中的一种或多种；所述起始物料ⅰ与m-cpba的摩尔比为1:1.05~1:1.75；所述体系在搅拌下升温至-15~30℃；反应时间为0.5~5小时。
4.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤2）所使用的溶剂b为二氯甲烷、乙腈、石油醚、乙醇、甲醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种；中间体ⅰ与起始物料ⅱ的摩尔比为1:1~1:1.6；体系在搅拌下升温至5~45℃；反应时间为0.5~5小时。
5.根据权利要求2所述一种阿伐那非的合成方法，其特征在于，步骤3）所使用溶剂c为三乙胺、叔戊醇、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；中间体ⅱ与三乙胺的摩尔比为1:1.05~1:1.45；中间体ⅱ与起始物料ⅲ的摩尔比为1:1.05~1:1.55；体系在搅拌下反应温度为55~95℃；体系析晶温度为0~35℃；精制过程搅拌下溶清温度为65~95℃；精制析晶温度为0~30℃；精制析晶时间为0....
【专利技术属性】
技术研发人员：康璐，贺莲，李多娇，杨世平，刘达，张静，刘娟，陈达，向岳辉，刘坤，李波，李政，赵子萌，
申请(专利权)人：康普药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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