一种4,7-二氯喹啉的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域的一种4,7‑二氯喹啉的制备方法，其由2‑氨基‑6‑氯苯甲酸（Ⅰ）为起始原料，在有机溶剂中与乙氧基次甲基丙二酸二乙酯（Ⅱ）进行缩合反应得到（Ⅲ），Ⅲ经环合、水解、酸化得到羟基喹啉二羧酸（Ⅴ），Ⅴ经高温脱羧得到羟基喹啉（Ⅵ），Ⅵ经三氯氧磷氯化得到4,7‑二氯喹啉。本发明专利技术方法制备的4,7‑二氯喹啉不存在异构体4,5‑二氯喹啉，而且在催化剂的催化下缩合反应的温度低，即提高了反应的收率、避免了杂质的产生，又降低了能耗，提高了产品的经济效益。

【技术实现步骤摘要】
一种4,7-二氯喹啉的制备方法
本专利技术涉及一种4,7-二氯喹啉的制备方法，属于医药

技术介绍
4,7-二氯喹啉，CAS号：86-98-6，分子式：C9H5Cl2N，是生产硫酸羟氯喹的主要中间体。硫酸羟氯喹是临床上治疗风湿性疾病最常用的药物，特别是系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。4,7-二氯喹啉通常是由间氯苯胺和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、水解、酸化、脱羧，最后经氯化而制得。其不足之处在于：该工艺路线制得的4,7-二氯喹啉会存在10％左右的异构体4,5-二氯喹啉，严重影响了4,7-二氯喹啉的质量和收率，而且经进一步反应之后会成为硫酸羟氯喹中的异构体杂质，人体服用后存在一定的潜在危险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种4,7-二氯喹啉的制备方法，以避免异构体杂质4,5-二氯喹啉的生成，从而提高产品的品质和收率，增强产品的市场竞争力。为达到以上目的，本专利技术采用的技术手段如下，合成步骤如下：具体包括以下步骤：(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用；(2)水解、酸化反应：向环合物中加入饮用水和片碱，升温回流反应2～6小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2～3，继续降温至20℃以下，过滤，得喹啉二羧酸；(3)脱羧反应：采用干炒法，将喹啉二羧酸直接升温至250～300℃左右干炒脱羧2～4小时，降温得羟基喹啉，备用；(4)氯化反应：向羟基喹啉中加入三氯氧磷，升温回流1～5小时，然后减压蒸馏过量的三氯氧磷，回收结束，反应液倒入冰水中冰解，过滤，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。其中，步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、二甲苯、氯苯等，有机溶剂与2-氨基-6-氯苯甲酸的重量比为4～8:1，2-氨基-6-氯苯甲酸与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1.05～1.2；步骤(1)中，缩合反应温度为60～80℃，反应时间为4～6小时；步骤(1)中，环合反应条件为回流12～24小时；步骤(2)中，饮用水与环合物的重量比为(6～8):1，环合物与片碱的摩尔比为4～6:1，水解时间为2～6小时；步骤(3)中，羟基二羧酸采用干炒法进行脱羧，温度为250～300℃，时间为2～4小时；步骤(4)中，羟基喹啉与三氯氧磷的摩尔比为1:(5～10)，氯化时间为1～5小时。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：本专利技术选择了一条新的合成4,7-二氯喹啉的路线，该路线以2-氨基-6-氯苯甲酸为起始物料而不是以间氯苯胺为起始物料，反应过程中不会产生4,7-二氯喹啉的同分异构体4,5-二氯喹啉，提高了4,7-二氯喹啉的收率和质量，同时为其下游产品硫酸羟氯喹的品质提供了保证。附图说明图1为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁氢谱图。图2为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁碳谱图。图3为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的质谱图。图4为4,7-二氯喹啉结构式。具体实施方式实施例1：500mL四口反应瓶中加入240g甲苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至60℃左右反应6小时，反应结束，加入12gFeCl3，继续升温回流反应24小时，回流结束，减压蒸除甲苯至干，然后向反应瓶内加入300ml饮用水，搅拌打散后将料液转至1L四口烧瓶中，再加入300ml饮用水和56g片碱，搅拌升温至回流反应6小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至3左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在250℃干炒4小时，然后降温至60℃左右，加入240g新鲜的三氯氧磷升温回流反应5小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉56.9g。实施例2：1L四口反应瓶中加入360g二甲苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至80℃左右反应4小时，反应结束，加入10gFeCl3，继续升温回流反应16小时，回流结束，减压蒸除二甲苯至干，然后向反应瓶内加入800ml饮用水和84g片碱，搅拌升温至回流反应2小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在300℃干炒2小时，然后降温至60℃左右，加入480g新鲜的三氯氧磷升温回流反应1小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉57.2g。实施例3：1L四口反应瓶中加入480g氯苯、90g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、60g2-氨基-6-氯苯甲酸，搅拌升温至70℃左右反应5小时，反应结束，加入6gFeCl3，继续升温回流反应12小时，回流结束，减压蒸除氯苯至干，然后向反应瓶内加入700ml饮用水和75g片碱，搅拌升温至回流反应4小时，降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2左右，继续降温至20℃以下，过滤，固体水洗，滤干得中间体Ⅴ潮品。将中间体Ⅴ潮品投入到500ml四口反应瓶中，在270℃干炒3小时，然后降温至60℃左右，加入360g新鲜的三氯氧磷升温回流反应3小时，后改减压蒸馏过量的三氯氧磷，蒸馏结束将反应液慢慢倒入备好的冰水中冰解，冰解完毕，20℃以下抽滤，固体水洗，滤干后干燥，得4,7-二氯喹啉55.9g。图1为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁氢谱图，由图可知：1HNMR(CDCl3，d)8.77-8.75(m，1H，1位氢原子)，8.14-8.10(m，2H，5、8位氢原子)，7.58-7.54(m，1H，6位氢原子)，7.46-7.45(m，1H，2位氢原子)；图2为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的核磁碳谱图，由图可知：13CNMR(CDCl3，d)150.89(1位碳原子)，149.37(9位碳原子)，142.57(3位碳原子)，136.43(7位碳原子)，128.69(6位碳原子)，128.54(8位碳原子)，125.47(5位碳原子)，124.90(4位碳原子)，121.35(2位碳原子)；图3为本专利技术方法制备的4,7-二氯喹啉的质谱图，由图可知：M为198。基于以上分析可以得到图4的4,7-二氯喹啉结构式。上述反应可总结如下，其步骤包括：(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于反应式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于反应式如下：





2.根据权利要求1所述一种4,7-二氯喹啉的制备方法，其特征在于依次按如下步骤进行：
(1)缩合、环合反应：反应瓶中加入有机溶剂、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯、2-氨基-6-氯苯甲酸，升温至60～80℃反应4～6小时，然后加入催化剂，继续回流反应12～24小时，反应结束，减压浓缩至干，得环合物，备用；
(2)水解、酸化反应：向环合物中加入饮用水和片碱，升温回流反应2～6小时，然后降温至50～60℃，用盐酸调节pH至2～3，继续降温至20℃以下，过滤，得喹啉二羧酸；
(3)脱羧反应：采用干炒法，将喹啉二羧酸直接升温至250～300℃干炒脱羧2～4小时，降温得羟基喹啉，备用；
(4)氯化反应：向羟基喹啉中加入三氯氧磷，升温回流1～5小时，然后减压蒸馏去除过量的三氯氧磷，反应液倒入冰水中冰解，过滤，水洗、干燥得到4,7-二氯喹啉。


3....

【专利技术属性】
技术研发人员：刘磊，赵云德，张来平，黄正帅，陈浩，
申请(专利权)人：江苏天和制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32